A Perampanel hatékonysága és biztonságossága a refrakter állapotú epilepszia kezelésében

Az ILAE (Nemzetközi epilepsziaellenes liga) a status epilepticust (SE) úgy határozza meg, mint 5 percnél hosszabb generalizált tónusos-klónusos rohamokat vagy 15 percnél hosszabb ideig tartó fokális zavart figyelemrohamokat, vagy ismétlődő rohamokat, amelyekben a rohamok között megváltozik a tudat.

A refrakter status epilepticus (RSE) az első vonalbeli benzodiazepinek és egy antiepileptikus gyógyszer (AED) nem reagál. Gyakran érzéstelenítő gyógyszeres kezelést és folyamatos EEG-ellenőrzést igényel a diagnózis és a gyógyszerek titrálása érdekében. A Status epilepticus (SE) a becslések szerint az esetek körülbelül 30%-ában refrakter, fokozott morbiditással és mortalitással jár, és folyamatos EEG-monitorozást igényel a kezelés irányításához [1]. Minden korosztályban előfordul, és az Egyesült Államokban évente körülbelül 200 000 esetet észlelnek, ami jelentős morbiditást és mortalitást eredményez [2]. Az SE és különösen az RSE morbiditása és mortalitása az intenzív osztályon való hosszan tartó tartózkodás, és időnként IV érzéstelenítők kezelésének köszönhető, ideértve a hemodinamikai instabilitást és az intenzív osztályon való tartózkodáshoz kapcsolódó fertőzéseket.

Standard of Care kezelés SE és RSE

Az SE gyors megszüntetése az SE kezelésének elsődleges célja, és bizonyítékok arra utalnak, hogy ha nem kezelik, az SE nehezebbé válik [3,4]. SE-ben szenvedő betegeknél az első AED-t az első vonalbeli benzodiazepinnel egyidejűleg vagy röviddel azután kell elkezdeni. A választott szerek tipikusan azok, amelyek intravénás (intravénás) kiszerelésben állnak rendelkezésre, gyors és biztonságos beadás céljából egy rohamos betegben. Ezek közé tartozik a fenitoin (PHT)/foszfenitoin, valproinsav (VPA), levetiracetám (LEV); lakozamid (LCM), anélkül, hogy egyértelmű bizonyíték lenne arra, hogy az egyik gyógyszer jobb [5,6]. A második rohamgyógyszer bevezetésén túl nincs egységes konszenzus vagy egyértelmű bizonyíték a kezelés irányítására az RSE ezen szakaszában.

Más AED-t kiegészítő terápiaként alkalmaznak SE kezelésében, amikor a benzodiazepin (1. szer) és az IV AED (2. szer) sikertelen. Ezek hatásosnak bizonyultak különböző kohorszokban és esetsorozatokban, ideértve, de nem kizárólagosan, a klobazámot, a topiramátot, az oxkarbazepint és az eszlikarbazepint [7].

Perampanel

A perampanel (PMP) a közelmúltban hatékonynak bizonyult a SE változó alcsoportjainak kezelésében, beleértve az egyszerű részleges SE-t, a refrakter SE-t és a szuper-refrakter SE-t [8, 9]. A 75%-os hatékonyságot a nem görcsös SE-ben szenvedő betegek nagyon nehezen kezelhető alcsoportjában is kimutatták posztanoxiás betegekben. A status epilepticus kezelésére alkalmazott PMP-vel kapcsolatos publikációk szisztematikus kvalitatív elemzése rendkívül változó eredményeket tárt fel erősen változó populációkban [10]. Homogénebb egyközpontú eredményekre van szükség. Egy többközpontú vizsgálatban, amelyben 52, SE kezelésére PMP-t kapott beteget vizsgáltak, a betegek 61,5%-ánál a PMP volt az utolsó gyógyszer, és 36,5%-ban a PMP-nek tulajdonítható pozitív válasz, a PMP pedig jól tolerálható volt, minimális mellékhatásokkal és nem kellett abbahagyni. [11].

A PMP egyedi hatásmechanizmusa kulcsfontosságú lehet ebben a betegségben a sikerében. A perampanel (PMP) egy szelektív, nem kompetitív AMPA receptor antagonista. A serkentő mechanizmusok gátlása fontossá válik SE-ben, mivel az elhúzódó SE a GABA-A receptorok posztszinaptikus internalizációját, és ezt követően a GABAerg gyógyszerek hatékonyságának csökkenését eredményezheti [12]. Ezenkívül a PMP gyorsan felszívódik a GI-rendszerben, és a plazma csúcskoncentrációja már 0,5 óra (0,5-2,5 óra) után elérhető 100%-os biohasznosulás mellett; olyan tulajdonságok, amelyek a gyógyszert még orális formában is vonzóvá teszik az SE kezelésében.

Két tanulmány (E2007-A001-024 és E2007-A001-023) egészséges, rekreációs kábítószer-használók körében értékelte a perampanel biztonságosságát és visszaélési lehetőségét, és a PMP NDA-val (#202834) benyújtották az FDA-hoz. Az adatokat mindkét vizsgálatban 8 mg, 24 mg és 36 mg esetében állapították meg (1. táblázat). Az adag 36 mg-ra történő emelése nem járt jelentős biztonsági vagy tolerálhatósági problémákkal. [Az aluszékonyság és a szédülés volt a leggyakoribb mellékhatás. A hemodinamikát (szisztolés vérnyomás, diasztolés vérnyomás és pulzusszám) nem befolyásolta. A vese- és májfunkciók szintén nagyrészt nem változtak, kivéve a májenzimek egyszeri emelkedését. Az egyensúlyi állapot elérése érdekében a szimulációs adatok azt mutatják, hogy az egyensúlyi állapot 4-5:1 adagolással azonnal elérhető (telítő dózis a fenntartó dózishoz). Így a megállapított biztonságosság a 36 mg-os telítő dózist biztonságosnak és tolerálhatónak igazolta. Ezért a kutatók ezt választották vizsgálatunk telítődózisának. Tekintettel arra, hogy ez nem az FDA által jóváhagyott adagolás vagy javallat, a vizsgálók megkapták az FDA engedélyét új vizsgálati gyógyszerként (IND 157959) a vizsgálat elvégzéséhez.