Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania perampanelu w leczeniu stanu padaczkowego opornego na leczenie

ILAE (International League Against Epilepsy) definiuje stan padaczkowy (SE) jako uogólnione napady toniczno-kloniczne trwające > 5 minut lub napady ogniskowe z upośledzeniem świadomości > 15 min lub napady nawracające ze zmianami świadomości pomiędzy napadami.

Oporny stan padaczkowy (RSE) definiuje się jako brak odpowiedzi na benzodiazepiny pierwszego rzutu i jeden lek przeciwpadaczkowy (LPP). Często wymaga leczenia lekami znieczulającymi i ciągłego monitorowania EEG w celu diagnozy i miareczkowania leków. Szacuje się, że stan padaczkowy (SE) jest oporny na leczenie w około 30% przypadków, co wiąże się ze zwiększoną chorobowością i śmiertelnością i wymaga ciągłego monitorowania EEG w celu ukierunkowania leczenia [1]. Występuje w każdym wieku, a rocznie w Stanach Zjednoczonych obserwuje się około 200 000 przypadków, co powoduje znaczną zachorowalność i śmiertelność [2]. Zachorowalność i śmiertelność SE, a zwłaszcza RSE, jest spowodowana przedłużonym pobytem na OIOM i czasami leczeniem dożylnymi środkami znieczulającymi, w tym niestabilnością hemodynamiczną i związanymi z nią infekcjami pobytów na OIT.

Standard leczenia SE i RSE

Szybkie zakończenie SE jest głównym celem leczenia SE, a dowody wskazują, że nieleczone SE staje się trudniejsze do zakończenia [3,4]. U chorego z SE pierwszy LPP należy rozpocząć na początku równocześnie z podaniem benzodiazepiny pierwszego rzutu lub wkrótce po nim. Środki z wyboru to zazwyczaj środki dostępne w postaci IV (dożylnej) w celu szybkiego i bezpiecznego podania pacjentowi z napadami padaczkowymi. Należą do nich fenytoina (PHT)/fosfenytoina, kwas walproinowy (VPA), lewetyracetam (LEV); lakozamidu (LCM) bez jednoznacznych dowodów na wyższość jednego leku [5,6]. Poza wprowadzeniem drugiego leku przeciwpadaczkowego nie ma jednolitego konsensusu ani jednoznacznych dowodów na to, aby kierować leczeniem na tym etapie RSE.

Inne leki przeciwpadaczkowe są stosowane jako terapia dodatkowa w leczeniu SE, gdy zawodzą benzodiazepiny (pierwszy lek) i dożylny lek przeciwpadaczkowy (drugi lek). Wykazano, że są one skuteczne w różnych kohortach i seriach przypadków i obejmują między innymi klobazam, topiramat, okskarbazepinę i eslikarbazepinę [7].

Perampanel

Niedawno wykazano, że perampanel (PMP) jest skuteczny w leczeniu różnych podgrup SE, w tym prostej częściowej SE, opornej SE i superrefrakcyjnej SE [8, 9]. Skuteczność 75% wykazano również w bardzo trudnej do leczenia podgrupie pacjentów z niedrgawkowym SE u pacjentów po anoksji. Systematyczna analiza jakościowa publikacji dotyczących stosowania PMP w stanach padaczkowych ujawniła bardzo zmienne wyniki w bardzo zróżnicowanych populacjach [10]. Potrzebne są bardziej jednorodne wyniki w jednym ośrodku. W wieloośrodkowym badaniu obejmującym 52 pacjentów otrzymujących PMP w leczeniu SE PMP był ostatnim lekiem dodanym u 61,5% pacjentów, a pozytywną odpowiedź przypisywano PMP u 36,5%, a PMP był dobrze tolerowany z minimalnymi skutkami ubocznymi i bez przerwania leczenia [11].

Mechanizm działania unikalny dla PMP może być kluczem do jego sukcesu w tym stanie chorobowym. Perampanel (PMP) jest selektywnym, niekompetycyjnym antagonistą receptora AMPA. Blokada mechanizmów pobudzających nabiera znaczenia w SE, ponieważ przedłużająca się SE może skutkować postsynaptyczną internalizacją receptorów GABA-A iw konsekwencji zmniejszoną skutecznością leków GABA-ergicznych [12]. Ponadto PMP jest szybko wchłaniany przez układ pokarmowy, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest już po 0,5 godziny (0,5-2,5 godziny) przy 100% biodostępności; cechy, które czynią lek atrakcyjnym nawet w postaci doustnej w leczeniu SE.

W dwóch badaniach (E2007-A001-024 i E2007-A001-023) z udziałem zdrowych osób zażywających narkotyki rekreacyjnie oceniano bezpieczeństwo i potencjał uzależniający perampanelu i przedłożono je do FDA wraz z PMP NDA (nr 202834). Dane ustalono dla dawek 8 mg, 24 mg i 36 mg w obu badaniach (Tabela 1). Zwiększenie dawki do 36 mg nie wiązało się z istotnymi problemami z bezpieczeństwem lub tolerancją. [Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były senność i zawroty głowy. Hemodynamika (skurczowe ciśnienie krwi, rozkurczowe ciśnienie krwi i częstość akcji serca) nie uległa zmianie. Czynności nerek i wątroby również w dużej mierze nie uległy zmianie, z wyjątkiem pojedynczego przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Aby osiągnąć stan stacjonarny, dane symulacyjne wskazują, że stan stacjonarny jest osiągany natychmiast przy dawkowaniu w stosunku 4-5:1 (dawka nasycająca do dawki podtrzymującej). Tak więc ustalone bezpieczeństwo potwierdziło, że dawka nasycająca 36 mg jest bezpieczna i tolerowana. Dlatego badacze wybrali to jako dawkę nasycającą dla naszego badania. Biorąc pod uwagę, że nie jest to dawkowanie lub wskazanie zatwierdzone przez FDA, badacze uzyskali zezwolenie FDA jako nowy lek (IND 157959) do przeprowadzenia tego badania.