Eficacia y seguridad de Perampanel en el tratamiento del estado epiléptico refractario

La ILAE (liga internacional contra la epilepsia) define el estado epiléptico (SE) como crisis tónico-clónicas generalizadas > 5 minutos o crisis focal de alteración de la conciencia > 15 min o crisis recurrentes con alteración de la conciencia entre crisis.

El estado epiléptico refractario (RSE) se define como la falta de respuesta a las benzodiazepinas de primera línea y a un fármaco antiepiléptico (FAE). A menudo requiere tratamiento con fármacos anestésicos y monitorización EEG continua para el diagnóstico y la titulación de los medicamentos. Se estima que el estado epiléptico (SE) es refractario en aproximadamente el 30 % de los casos, se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad y requiere una monitorización EEG continua para guiar el tratamiento [1]. Se ve en todas las edades, y cada año se ven alrededor de 200 000 casos en los Estados Unidos, lo que resulta en una morbilidad y mortalidad significativas [2]. La morbilidad y mortalidad del SE y especialmente del RSE se debe a la estadía prolongada en la UCI y, en ocasiones, al tratamiento con anestésicos intravenosos, incluida la inestabilidad hemodinámica y las infecciones relacionadas con las estadías en la UCI.

Tratamiento estándar de atención de SE y RSE

La terminación rápida del SE es el objetivo principal del tratamiento del SE con evidencia que indica que, si no se trata, el SE se vuelve más difícil de terminar [3,4]. En un paciente con SE, el primer FAE debe iniciarse al inicio concomitantemente con la benzodiazepina de primera línea o poco después. Los agentes de elección son típicamente aquellos disponibles en formulación IV (intravenosa) con el propósito de una administración rápida y segura en un paciente con convulsiones. Estos incluyen fenitoína (PHT)/fosfenitoína, ácido valproico (VPA), levetiracetam (LEV); lacosamida (LCM) sin evidencia clara de que un fármaco sea superior [5,6]. Más allá de la introducción de un segundo medicamento anticonvulsivo, no existe un consenso unificado o evidencia clara para guiar el tratamiento en esa etapa de RSE.

Otros AED se utilizan como terapia complementaria en el tratamiento de SE cuando fallan las benzodiazepinas (primer agente) y IV AED (segundo agente). Estos han demostrado ser eficaces en diferentes cohortes y series de casos e incluyen, entre otros, clobazam, topiramato, oxcarbazepina y eslicarbazepina [7].

perampanel

Recientemente se ha demostrado que el perampanel (PMP) es eficaz en el tratamiento de subconjuntos variables de SE, incluidos SE parcial simple, SE refractario y SE superrefractario [8, 9]. También se demostró una eficacia del 75 % en un subgrupo muy difícil de tratar de pacientes con SE no convulsivo en pacientes posanóxicos. El análisis cualitativo sistemático de publicaciones sobre el uso de PMP para el estado epiléptico reveló resultados muy variables en poblaciones muy variables [10]. Se necesitan resultados unicéntricos más homogéneos. En un estudio multicéntrico que analizó a 52 pacientes que recibieron PMP para el tratamiento de SE, PMP fue el último fármaco agregado en el 61,5 % de los pacientes y una respuesta positiva atribuida a PMP en el 36,5 % y PMP fue bien tolerado con efectos secundarios mínimos y sin interrupción. [11].

El mecanismo de acción único de PMP puede ser clave en su éxito en este estado de enfermedad. Perampanel (PMP) es un antagonista selectivo del receptor AMPA no competitivo. El bloqueo de los mecanismos excitatorios se vuelve importante en SE dado que el SE prolongado puede resultar en la internalización postsináptica de los receptores GABA-A y la consiguiente reducción de la eficacia de los fármacos GABAérgicos [12]. Además, el sistema GI absorbe rápidamente la PMP y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 0,5 horas (0,5 a 2,5 horas) con una biodisponibilidad del 100 %; características que hacen que el fármaco sea atractivo incluso en su forma oral en el tratamiento de SE.

Dos estudios (E2007-A001-024 y E2007-A001-023) en usuarios sanos de drogas recreativas evaluaron la seguridad y el potencial de abuso de perampanel y se enviaron con PMP NDA (#202834) a la FDA. Los datos se establecieron en 8 mg, 24 mg y 36 mg en ambos estudios (Tabla 1). El aumento de la dosis a 36 mg no se asoció con problemas significativos de seguridad o tolerabilidad. [La somnolencia y los mareos fueron los efectos secundarios más comunes. La hemodinámica (presión arterial sistólica, presión arterial diastólica y frecuencia cardíaca) no se vio afectada. Las funciones renales y hepáticas tampoco se vieron afectadas en gran medida, con la excepción de un solo incidente de elevación de las enzimas hepáticas. Para alcanzar el estado estacionario, los datos de simulación revelan que el estado estacionario se alcanza inmediatamente con una dosis de 4-5:1 (dosis de carga a dosis de mantenimiento). Por lo tanto, la seguridad establecida confirmó que una dosis de carga de 36 mg es segura y tolerable. Por lo tanto, los investigadores la han elegido como la dosis de carga para nuestro estudio. Dado que esta no es una dosis o indicación aprobada por la FDA, los investigadores han obtenido la autorización de la FDA como nuevo fármaco en investigación (IND 157959) para realizar este estudio.