Eficácia e segurança do perampanel no tratamento do estado de mal epiléptico refratário

A ILAE (International league against epilepsy) define estado de mal epiléptico (SE) como convulsões tônico-clônicas generalizadas > 5 minutos ou convulsões focais com comprometimento da consciência > 15 min ou convulsões recorrentes com alteração da consciência entre as convulsões.

O estado de mal epiléptico refratário (RSE) é definido como falha em responder aos benzodiazepínicos de primeira linha e a um fármaco antiepiléptico (DAE). Muitas vezes requer tratamento com drogas anestésicas e monitoramento contínuo de EEG para diagnóstico e titulação de medicamentos. Estima-se que o status epilepticus (SE) seja refratário em cerca de 30% dos casos, associado a aumento da morbidade e mortalidade e requer monitoramento contínuo de EEG para orientar o tratamento [1]. É visto em todas as idades, e cerca de 200.000 casos são vistos nos Estados Unidos anualmente, resultando em significativa morbidade e mortalidade [2]. A morbidade e mortalidade de SE e especialmente RSE são devidas à permanência prolongada na UTI e, às vezes, ao tratamento com anestésicos IV, incluindo instabilidade hemodinâmica e infecções relacionadas às internações na UTI.

Tratamento Padrão de Cuidados de SE e RSE

O término rápido do SE é o principal objetivo do tratamento do SE, com evidências indicando que, se não for tratado, o SE torna-se mais difícil de encerrar [3,4]. Em um paciente com SE, o primeiro DAE deve ser iniciado no início concomitantemente com o benzodiazepínico de primeira linha ou logo após. Os agentes de escolha são tipicamente aqueles disponíveis em formulação IV (intravenosa) com o objetivo de administração rápida e segura em um paciente convulsivo. Estes incluem fenitoína (PHT)/fosfenitoína, ácido valpróico (VPA), levetiracetam (LEV); lacosamida (LCM) sem evidência clara de que uma droga é superior [5,6]. Além da introdução de um segundo medicamento para convulsões, não há consenso unificado ou evidência clara para orientar o tratamento nesse estágio da RSE.

Outros AED são usados ​​como terapia complementar no tratamento de SE quando o benzodiazepínico (1º agente) e o IV AED (2º agente) falham. Estes demonstraram ser eficazes em diferentes coortes e séries de casos e incluem, entre outros, clobazam, topiramato, oxcarbazepina e eslicarbazepina [7].

Perampanel

Recentemente, o perampanel (PMP) demonstrou ser eficaz no tratamento de subconjuntos variáveis ​​de SE, incluindo SE parcial simples, SE refratário e SE superrefratário [8, 9]. A eficácia de 75% também foi demonstrada em um subconjunto de pacientes muito difícil de tratar com SE não convulsivo em pacientes pós-anóxicos. A análise qualitativa sistemática de publicações em uso de PMP para status epilepticus revelou resultados altamente variáveis ​​em populações altamente variáveis ​​[10]. São necessários resultados de centro único mais homogêneos. Em um estudo multicêntrico que analisou 52 pacientes recebendo PMP para tratamento de SE, o PMP foi o último medicamento adicionado em 61,5% dos pacientes e uma resposta positiva atribuída ao PMP em 36,5% e o PMP foi bem tolerado com efeitos colaterais mínimos e sem descontinuação [11].

O mecanismo de ação exclusivo do PMP pode ser a chave para seu sucesso nesse estado de doença. O perampanel (PMP) é um antagonista seletivo não competitivo do receptor AMPA. O bloqueio dos mecanismos excitatórios torna-se importante no SE, uma vez que o SE prolongado pode resultar na internalização pós-sináptica dos receptores GABA-A e subsequente redução da eficácia das drogas GABAérgicas [12]. Além disso, o PMP é rapidamente absorvido pelo sistema GI e as concentrações plasmáticas máximas são alcançadas em 0,5 horas (0,5-2,5 horas) com 100% de biodisponibilidade; características que tornam a droga atrativa mesmo na forma oral no tratamento da SE.

Dois estudos (E2007-A001-024 e E2007-A001-023) em usuários saudáveis ​​de drogas recreativas avaliaram a segurança e o potencial de abuso do perampanel e enviaram com PMP NDA (#202834) ao FDA. Os dados foram estabelecidos em 8 mg, 24 mg e 36 mg em ambos os estudos (Tabela 1). O aumento da dose para 36 mg não foi associado a problemas significativos de segurança ou tolerabilidade. [Sonolência e tontura foram os efeitos colaterais mais comuns. A hemodinâmica (pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica e frequência cardíaca) não foi afetada. As funções renal e hepática também não foram afetadas em grande parte, com exceção de um único incidente de elevação de enzimas hepáticas. Para atingir o estado de equilíbrio, os dados de simulação revelam que o estado de equilíbrio é alcançado imediatamente com uma dosagem de 4-5:1 (dose de ataque para dose de manutenção). Assim, a segurança estabelecida confirmou uma dose de ataque de 36 mg como segura e tolerável. Assim, os investigadores escolheram esta como a dose de ataque para o nosso estudo. Dado que esta não é uma dosagem ou indicação aprovada pela FDA, os investigadores obtiveram autorização da FDA como um novo medicamento experimental (IND 157959) para conduzir este estudo.