Dietní zásahy během dárcovství ledviny (DILKID)

Akutní poškození ledvin (AKI) je jednou z nejčastějších poruch u hospitalizovaných pacientů a výskyt AKI rychle stoupá, zejména u vysoce rizikových pacientů. V metaanalýze zahrnující 49 milionů pacientů se AKI vyskytla u každého pátého dospělého a u každého třetího dítěte trpícího akutním onemocněním, definovaným jako kritická péče s přijetím na jednotku intenzivní péče (JIP), kardiochirurgie, trauma, srdeční selhání nebo základní onemocnění v oboru hematologie/onkologie. AKI je spojena se značnou mortalitou, dokonce i u pacientů bez JIP se mortalita pohybuje vysoko mezi 10-20 % a závažnost AKI souvisí se zvýšenou mortalitou. Kromě toho je časté neobnovení funkce ledvin mezi 13–29 % a progrese do chronického onemocnění ledvin (CKD) vyžadující dialýzu po AKI. Přes značnou zátěž spojenou s AKI v současnosti chybí účinné terapeutické přístupy, včetně strategií prevence.

Vzhledem k tomu, že zhoršená odolnost vůči buněčnému stresu přispívá k AKI, předkondicionační protokoly, které zvyšují odolnost vůči stresu, jako je kalorická restrikce (CR), jsou atraktivní strategie při hledání ochrany orgánů. CR chrání před poškozením ledvin u modelů AKI na hlodavcích, indukovaným buď ischemicko-reperfuzním poškozením nebo injekcí nefrotoxické cisplatiny. Přenesení tohoto potenciálu do klinického prostředí však bylo brzděno jak omezeným pochopením základních mechanismů spojených s rizikem podvýživy, tak významnou komorbiditou v cílové populaci pacientů, pokud jde o křehkost, multimorbiditu nebo předoperační nastavení.

Na základě novějších výsledků týkajících se nových dietních režimů, tři dobře zavedené cílené diety (napodobující půst, ketogenní dieta a dietní omezení aminokyselin obsahujících síru a dietní omezení aminokyselin s rozvětveným řetězcem), které již prokázaly svou bezpečnost a proveditelnost v klinických studiích fáze II i I jsou slibnými novými cílenými dietními strategiemi mimo CR.

Přerušované hladovění s dietami napodobujícími půst umožňuje aktivaci přenosu buněčného signálu podobně jako CR s vysokou výživou. Dieta napodobující půst účinně chrání před akutním poškozením ledvin u hlodavců. Human FMD (Prolon®) je rostlinná strava pro dosažení účinků podobných půstu na sérové ​​hladiny inzulínového růstového faktoru-1 (IGF-1), inzulínového růstového faktoru proteinu-1 (IGFP-1), glukózy a ketolátek, a zároveň poskytuje makro i mikroživiny. Přerušovaný půst s dietami napodobujícími půst byl rozsáhle studován u hlodavců. Studie fáze II a fáze I navíc prokázaly bezpečnost, proveditelnost a příznivé výsledky u zdravých dobrovolníků a pacientů s autoimunitními poruchami nebo diabetem.

Ketogenní diety mají vysoký obsah tuku a velmi nízký obsah sacharidů a vedou ke ketogenezi se syntézou ketolátek, převyšující β-oxidaci mastných kyselin a působí protizánětlivě. Kromě toho ketogenní diety prodlužují životnost hlodavců se zachovanými fyziologickými funkcemi. Ketolátky, jako je β-hydroxybutyrát, potlačují oxidační stres vedoucí k nefroprotekci. Kvůli jejich dalším neuroprotektivním účinkům byly ketogenní diety v lékařském použití u farmakorezistentní epilepsie, což dokazuje jejich proveditelnost a bezpečnost u lidí. Navíc ketogenní diety u žen s rakovinou vaječníků a endometria odhalily příznivé účinky na fyzickou aktivitu, vnímanou energii a chuť na jídlo. Vzhledem k tomu, že CR skutečně indukuje ketogenezi v důsledku krmných cyklů, jsou ketogenní diety klíčovou strategií, kterou je třeba prozkoumat jako náhradu za omezení kalorií.

Aminokyselina methionin je startovacím kodonem při translaci proteinů a je nezbytná při syntéze aminokyseliny cysteinu, který je také prekurzorem pro glutathion a s adenosylmethionin, oba potřebné při detoxikaci a methylaci. Ukázalo se, že dietní omezení těchto dvou aminokyselin obsahujících síru je nutné pro příznivé účinky kalorické restrikce u modelu poškození jater u hlodavců. Kromě toho omezení aminokyselin obsahujících síru účinně chrání před akutním poškozením ledvin u hlodavců. Restrikce cysteinu/methioninu aktivuje transsulfurační dráhu vedoucí k tvorbě sirovodíku (H2S) a je spojena s protizánětlivými účinky, zvýšenou odolností vůči stresu, snížením reaktivních forem kyslíku a změnou metabolismu lipidů. Aminokyseliny obsahující síru se hojně vyskytují v bílkovinách živočišného původu, ale existují také v určité zelenině, ovoci a obilovinách. Dietního omezení aminokyselin obsahujících síru lze dosáhnout veganskou stravou bez ryb, masa, mléčných výrobků a určitých rostlinných potravin, stejně jako použitím speciálních diet. Cíl důkazu principu, pilot-DILKID- Cílem studie je dešifrovat základní zprostředkující mechanismy různých, dobře zavedených dietních režimů a také prokázat jejich proveditelnost, snášenlivost a bezpečnost u nefrologických pacientů. Dále budou analyzovány orgánové protektivní účinky těchto předoperačních dietních intervencí z hlediska transplantační funkce u příjemce ledviny. Rozdíly mezi skupinami v transkriptomu, lipidomu, metabolomu, epigenomu a (fosfo-) proteomu v odebrané tkáni (ledviny, cévy a tuková tkáň), stejně jako v krevních buňkách, plazmě a séru, budou porovnány mezi různými rameny studie.

Kromě toho je cílem studie DILKID prokázat nefroprotektivní účinky pozorované ve studiích na hlodavcích u lidí a korelovat je s klinickými náhradními parametry funkce ledvin. Dalším cílem naší studie je identifikace odlišných metabolických drah, které jsou zprostředkovány výše zmíněnými dietními předkondicionačními strategiemi a vedou k novému terapeutickému přístupu k ochraně před AKI u nefrologických pacientů.