Diettintervensjoner under levende nyredonasjoner (DILKID)

Akutt nyreskade (AKI) er en av de vanligste lidelsene hos innlagte pasienter, og forekomsten av AKI øker raskt, spesielt blant høyrisikopasienter. I en metaanalyse inkludert 49 millioner pasienter, forekom AKI hos hver femte voksen og i hvert tredje barn som led av en akutt sykdom, definert som kritisk behandling med innleggelse til intensivavdeling (ICU), hjertekirurgi, traumer, hjertesvikt eller underliggende sykdom innen hematologi/onkologi. AKI er assosiert med betydelig dødelighet, selv hos ikke-ICU-pasienter varierer dødeligheten mellom 10-20 % og alvorlighetsgraden av AKI er relatert til økt dødelighet. I tillegg er ikke-gjenoppretting av nyrefunksjonsrater mellom 13-29 % og progresjon til kronisk nyresykdom (CKD) som krever dialyse etter AKI. Til tross for den betydelige belastningen forbundet med AKI, mangler effektive terapeutiske tilnærminger, inkludert forebyggingsstrategier, for tiden.

Siden svekket cellulær stressmotstand bidrar til AKI, er prekondisjoneringsprotokoller som øker stressmotstanden som kalorirestriksjon (CR) attraktive strategier i søket etter organbeskyttelse. CR beskytter mot nyreskade i gnagermodeller av AKI, indusert av enten iskemi-reperfusjonsskade eller ved injeksjon av nefrotoksisk cisplatin. Imidlertid har oversettelsen av dette potensialet til den kliniske settingen blitt hemmet av både den begrensede forståelsen av de underliggende mekanismene sammen med risikoen for underernæring og betydelig komorbiditet i målpasientpopulasjonen når det gjelder skrøpelighet, multimorbiditet eller preoperative innstillinger.

Basert på nyere resultater angående nye kostholdsregimer, tre veletablerte målrettede dietter (en fastende etterlignende diett, en ketogen diett og diettbegrensningen av svovelholdige aminosyrer og diettbegrensningen av forgrenede aminosyrer), som allerede har bevist deres sikkerhet og gjennomførbarhet i både fase II og I kliniske studier, lover nye målrettede diettstrategier utover CR.

Intermitterende faste med fastende etterlignende dietter muliggjør aktivering av cellulær signaloverføring som ligner på CR med høy næring. Fastende etterlignende diett beskytter effektivt mot akutt nyreskade hos gnagere. Human FMD (Prolon®) er en plantebasert diett for å oppnå faste-lignende effekter på serumnivåer av insulinvekstfaktor-1 (IGF-1), insulinvekstfaktorprotein-1 (IGFP-1), glukose og ketonlegemer, samtidig som de tilfører både makro- og mikronæringsstoffer. Intermitterende faste med fastende etterlignende dietter har blitt grundig studert hos gnagere. I tillegg beviste fase-II- og fase-I-studier sikkerhet, gjennomførbarhet og gunstige resultater hos friske frivillige og pasienter med autoimmune lidelser eller diabetes.

Ketogene dietter er høye i fett og svært lave i karbohydrater og resulterer i ketogenese med syntese av ketonlegemer, som overskrider β-oksidasjon av fettsyrer og anti-inflammasjon. Videre forlenger ketogene dietter levetiden hos gnagere med bevarte fysiologiske funksjoner. Ketonlegemer, slik som β-hydroksybutyrat, undertrykker oksidativt stress som resulterer i nefrobeskyttelse. På grunn av deres ekstra nevrobeskyttende effekter, har ketogene dietter vært i medisinsk bruk i farmakorresistent epilepsi som beviser deres gjennomførbarhet og sikkerhet hos mennesker. Dessuten avslørte ketogene dietter hos kvinner med eggstok- og endometriekreft gunstige effekter på fysisk aktivitet, opplevd energi og mattrang. Tatt i betraktning at CR faktisk induserer ketogenese på grunn av fôringssykluser, er ketogene dietter en nøkkelstrategi som må undersøkes som en erstatning for kalorirestriksjon.

Aminosyren metionin er startkodonet i proteinoversettelse og er essensiell i syntesen av aminosyren cystein, som også er en forløper for glutation og adenosylmetionin, begge nødvendige ved avgiftning og metylering. Kostholdsbegrensning av disse to svovelholdige aminosyrene har vist seg å være nødvendig for de gunstige effektene av kalorirestriksjon i en gnagermodell av leverskade. I tillegg beskytter begrensning av svovelholdige aminosyrer effektivt mot akutt nyreskade hos gnagere. Cystein/metionin-restriksjon aktiverer transsulfureringsveien som resulterer i generering av hydrogensulfid (H2S) og er assosiert med anti-inflammasjon, økt stressmotstand, reduksjon av reaktive oksygenarter og endring i lipidmetabolisme. Svovelholdige aminosyrer er rikelig i animalsk avledet protein, men finnes også i visse grønnsaker, frukt og korn. En diettbegrensning av svovelholdige aminosyrer kan oppnås ved et veganbasert kosthold uten fisk, kjøtt, meieriprodukter og visse plantebaserte matvarer, samt ved bruk av spesifikke dietter med formel. Målet med prinsippbeviset, pilot-DILKID- forsøket er å dechiffrere de underliggende medierende mekanismene til forskjellige, veletablerte kostholdsregimer, samt å bevise deres gjennomførbarhet, tolerabilitet og sikkerhet hos nefrologiske pasienter. I tillegg vil de organbeskyttende effektene av de preoperative diettintervensjonene når det gjelder transplantasjonsfunksjonen hos nyremottakeren bli analysert. Inter-gruppe forskjeller på transkriptom, lipidom, metabolom, epigenom og (fosfo-) proteom i det oppsamlede vevet (nyre, kar og fettvev), samt i blodceller, plasma og serum vil bli sammenlignet mellom de ulike studiearmene.

I tillegg har DILKID-studiet som mål å bevise nefroprotektive effekter observert i gnagerstudier på mennesker og å korrelere dem med kliniske surrogatparametere for nyrefunksjon. Et annet mål med studien vår består i identifisering av distinkte metabolske veier som er mediert av kostholdsprekondisjoneringsstrategiene nevnt ovenfor og som resulterer i en ny terapeutisk tilnærming som beskytter mot AKI hos nefrologiske pasienter.