Interventions diététiques pendant les dons vivants de rein (DILKID)

L'insuffisance rénale aiguë (IRA) est l'un des troubles les plus courants chez les patients hospitalisés et l'incidence de l'IRA augmente rapidement, en particulier chez les patients à haut risque. Dans une méta-analyse portant sur 49 millions de patients, l'IRA est survenue chez un adulte sur cinq et chez un enfant sur trois souffrant d'une maladie aiguë, définie comme des soins intensifs avec admission en unité de soins intensifs (USI), chirurgie cardiaque, traumatisme, insuffisance cardiaque ou maladie sous-jacente dans le domaine de l'hématologie/oncologie. L'IRA est associée à une mortalité importante, même chez les patients non hospitalisés, la mortalité varie entre 10 et 20 % et la gravité de l'IRA est liée à une mortalité accrue. De plus, des taux de non-récupération de la fonction rénale entre 13 et 29 % et une progression vers une maladie rénale chronique (CKD) nécessitant une dialyse après une IRA sont courants. Malgré le fardeau considérable associé à l'IRA, des approches thérapeutiques efficaces, y compris des stratégies de prévention, font actuellement défaut.

Étant donné que la résistance au stress cellulaire altérée contribue à l'IRA, les protocoles de préconditionnement qui augmentent la résistance au stress comme la restriction calorique (CR) sont des stratégies intéressantes dans la recherche de la protection des organes. La CR protège des lésions rénales dans les modèles rongeurs d'IRA, induites soit par une lésion d'ischémie-reperfusion, soit par l'injection de cisplatine néphrotoxique. Cependant, la traduction de ce potentiel en milieu clinique a été entravée à la fois par la compréhension limitée des mécanismes sous-jacents associés au risque de malnutrition et par une comorbidité importante dans la population de patients cible en termes de fragilité, de multimorbidité ou de contexte préopératoire.

Sur la base de résultats plus récents concernant de nouveaux régimes alimentaires, trois régimes ciblés bien établis (un régime imitant le jeûne, un régime cétogène et la restriction alimentaire en acides aminés soufrés et la restriction alimentaire en acides aminés à chaîne ramifiée), qui ont déjà prouvé leur efficacité la sécurité et la faisabilité dans les essais cliniques de phase II et I, promettent de nouvelles stratégies alimentaires ciblées au-delà de la RC.

Le jeûne intermittent avec des régimes imitant le jeûne permet l'activation de la transduction du signal cellulaire similaire à la CR avec une alimentation élevée. Le régime imitant le jeûne protège efficacement des lésions rénales aiguës chez les rongeurs. La fièvre aphteuse humaine (Prolon®) est un régime d'origine végétale pour obtenir des effets de type jeûne sur les taux sériques du facteur de croissance de l'insuline-1 (IGF-1), de la protéine du facteur de croissance de l'insuline-1 (IGFP-1), du glucose et des corps cétoniques, tout en fournissant à la fois des macro et des micronutriments. Le jeûne intermittent avec des régimes imitant le jeûne a été largement étudié chez les rongeurs. De plus, des études de phase II et de phase I ont prouvé l'innocuité, la faisabilité et des résultats favorables chez des volontaires sains et des patients atteints de maladies auto-immunes ou de diabète.

Les régimes cétogènes sont riches en graisses et très pauvres en glucides et entraînent une cétogenèse avec la synthèse de corps cétoniques, dépassant la β-oxydation des acides gras et anti-inflammatoire. De plus, les régimes cétogènes prolongent la durée de vie des rongeurs aux fonctions physiologiques préservées. Les corps cétoniques, tels que le β-hydroxybutyrate, suppriment le stress oxydatif entraînant une néphroprotection. En raison de leurs effets neuroprotecteurs supplémentaires, les régimes cétogènes ont été utilisés à des fins médicales dans l'épilepsie pharmacorésistante, ce qui prouve leur faisabilité et leur innocuité chez l'homme. De plus, les régimes cétogènes chez les femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire et de l'endomètre ont révélé des effets favorables sur l'activité physique, l'énergie perçue et les fringales. Considérant que la CR induit effectivement la cétogenèse en raison des cycles d'alimentation, les régimes cétogènes sont une stratégie clé qui doit être examinée en remplacement de la restriction calorique.

L'acide aminé méthionine est le codon d'initiation de la traduction des protéines et est essentiel à la synthèse de l'acide aminé cystéine, qui est également un précurseur du glutathion et de l'adénosylméthionine, tous deux nécessaires à la détoxification et à la méthylation. La restriction alimentaire de ces deux acides aminés contenant du soufre s'est avérée nécessaire pour les effets bénéfiques de la restriction calorique dans un modèle de dommage hépatique chez le rongeur. De plus, la restriction des acides aminés contenant du soufre protège efficacement des lésions rénales aiguës chez les rongeurs. La restriction de la cystéine/méthionine active la voie de transsulfuration entraînant la génération de sulfure d'hydrogène (H2S) et est associée à une anti-inflammation, une résistance accrue au stress, une réduction des espèces réactives de l'oxygène et une altération du métabolisme des lipides. Les acides aminés contenant du soufre sont abondants dans les protéines d'origine animale, mais existent également dans certains légumes, fruits et céréales. Une restriction alimentaire en acides aminés contenant du soufre peut être obtenue par un régime végétalien sans poisson, viande, produits laitiers et certains aliments à base de plantes, ainsi que par l'utilisation de formules diététiques spécifiques. Objectif de la preuve de principe, pilote-DILKID- est de déchiffrer les mécanismes médiateurs sous-jacents de différents régimes alimentaires bien établis, ainsi que de prouver leur faisabilité, leur tolérabilité et leur innocuité chez les patients en néphrologie. De plus, les effets protecteurs des organes de ces interventions diététiques préopératoires en termes de fonction de greffe chez le receveur du rein seront analysés. Les différences intergroupes sur le transcriptome, le lipidome, le métabolome, l'épigénome et le (phospho-)protéome dans les tissus prélevés (rein, vaisseau et tissu adipeux), ainsi que dans les cellules sanguines, le plasma et le sérum seront comparées entre les différents bras d'étude.

De plus, l'essai DILKID vise à prouver les effets néphroprotecteurs observés dans les études sur les rongeurs chez l'homme et à les corréler avec des paramètres cliniques de substitution pour la fonction rénale. Un autre objectif de notre étude consiste en l'identification de voies métaboliques distinctes médiées par les stratégies de préconditionnement alimentaire mentionnées ci-dessus et résultant en une nouvelle approche thérapeutique protégeant de l'IRA chez les patients en néphrologie.