Diætinterventioner under levende nyredonationer (DILKID)

Akut nyreskade (AKI) er en af ​​de mest almindelige lidelser hos indlagte patienter, og forekomsten af ​​AKI er hastigt stigende, især blandt højrisikopatienter. I en metaanalyse omfattende 49 millioner patienter forekom AKI hos hver femte voksen og hos hver tredje børn, der led af en akut sygdom, defineret som kritisk pleje med indlæggelse på intensiv afdeling (ICU), hjertekirurgi, traumer, hjertesvigt eller underliggende sygdom inden for hæmatologi/onkologi. AKI er forbundet med betydelig dødelighed, selv hos ikke-ICU-patienter er dødeligheden høj mellem 10-20 %, og AKI-sværhedsgraden er relateret til øget dødelighed. Derudover er manglende genopretning af nyrefunktionsrater mellem 13-29% og progression til kronisk nyresygdom (CKD), der kræver dialyse efter AKI, almindelig. På trods af den betydelige byrde, der er forbundet med AKI, mangler der i øjeblikket effektive terapeutiske tilgange, herunder forebyggelsesstrategier.

Da nedsat cellulær stressresistens bidrager til AKI, er prækonditioneringsprotokoller, der øger stressresistens, såsom kaloriebegrænsning (CR) attraktive strategier i søgningen efter organbeskyttelse. CR beskytter mod nyreskade i gnavermodeller af AKI, induceret af enten iskæmi-reperfusionsskade eller ved injektion af nefrotoksisk cisplatin. Oversættelsen af ​​dette potentiale til de kliniske omgivelser er imidlertid blevet hæmmet af både den begrænsede forståelse af de underliggende mekanismer parret med risikoen for underernæring og signifikant komorbiditet i målpatientpopulationen i form af skrøbelighed, multimorbiditet eller præoperative indstillinger.

Baseret på nyere resultater vedrørende nye diætregimer, tre veletablerede målrettede diæter (en fastende efterlignende diæt, en ketogen diæt og diætrestriktionen af ​​svovlholdige aminosyrer og diætrestriktionen af ​​forgrenede aminosyrer), som allerede har bevist deres sikkerhed og gennemførlighed i både fase II og I kliniske forsøg lover nye målrettede koststrategier ud over CR.

Intermitterende faste med fastende efterlignende diæter muliggør aktivering af cellulær signaltransduktion svarende til CR med høj næring. Fastende efterlignende diæt beskytter effektivt mod akut nyreskade hos gnavere. Human FMD (Prolon®) er en plante-afledt diæt for at opnå faste-lignende effekter på serumniveauer af insulin vækstfaktor-1 (IGF-1), insulin vækstfaktor protein-1 (IGFP-1), glucose og ketonlegemer, samtidig med at det giver både makro- og mikronæringsstoffer. Intermitteret faste med fastende efterlignende diæter er blevet grundigt undersøgt hos gnavere. Derudover beviste fase II og fase-I undersøgelser sikkerhed, gennemførlighed og gunstigt resultat hos raske frivillige og patienter med autoimmune lidelser eller diabetes.

Ketogene diæter er høje i fedt og meget lave i kulhydrater og resulterer i ketogenese med syntese af ketonstoffer, der overstiger β-oxidation af fedtsyrer og anti-inflammation. Ydermere forlænger ketogen diæt levetiden hos gnavere med bevarede fysiologiske funktioner. Ketonlegemer, såsom β-hydroxybutyrat, undertrykker oxidativ stress, hvilket resulterer i nefroprotektion. På grund af deres yderligere neurobeskyttende virkninger har ketogene diæter været i medicinsk brug i farmakorresistent epilepsi, hvilket beviser deres gennemførlighed og sikkerhed hos mennesker. Desuden afslørede ketogene diæter hos kvinder med ovarie- og endometriecancer gunstige effekter på fysisk aktivitet, opfattet energi og madtrang. I betragtning af at CR faktisk inducerer ketogenese på grund af fodringscyklusser, er ketogene diæter en nøglestrategi, der skal undersøges som en erstatning for kaloriebegrænsning.

Aminosyren methionin er startkodonen i proteintranslation og er essentiel i syntesen af ​​aminosyren cystein, som også er en forløber for glutathion og s adenosylmethionin, begge nødvendige ved afgiftning og methylering. Kostbegrænsning af disse to svovlholdige aminosyrer har vist sig at være nødvendig for de gavnlige virkninger af kaloriebegrænsning i en gnavermodel for leverskade. Derudover beskytter begrænsning i svovlholdige aminosyrer effektivt mod akut nyreskade hos gnavere. Cystein/methionin-restriktion aktiverer transsulfurationsvejen, hvilket resulterer i dannelsen af ​​hydrogensulfid (H2S) og er forbundet med anti-inflammation, øget stressresistens, reduktion af reaktive oxygenarter og ændring i lipidmetabolisme. Svovlholdige aminosyrer er rigelige i animalsk afledt protein, men findes også i visse grøntsager, frugter og korn. En diætrestriktion af svovlholdige aminosyrer kan opnås ved en vegansk-baseret diæt uden fisk, kød, mejeriprodukter og visse plantebaserede fødevarer samt ved at bruge specifikke formeldiæter. Formålet med proof-of-princippet, pilot-DILKID- forsøget er at dechifrere de underliggende medierende mekanismer af forskellige, veletablerede diætregimer samt at bevise deres gennemførlighed, tolerabilitet og sikkerhed hos nefrologiske patienter. Derudover vil de organbeskyttende virkninger af disse præoperative diætinterventioner med hensyn til transplantationsfunktionen hos nyremodtageren blive analyseret. Inter-gruppe forskelle på transkriptom, lipidom, metabolom, epigenom og (phospho-) proteom i det opsamlede væv (nyre, kar og fedtvæv), samt i blodceller, plasma og serum vil blive sammenlignet mellem de forskellige undersøgelsesarme.

Derudover har DILKID-studiet til formål at bevise nefroprotektive virkninger observeret i gnaverundersøgelser hos mennesker og at korrelere dem med kliniske surrogatparametre for nyrefunktion. Et andet mål med vores undersøgelse består i identifikation af forskellige metaboliske veje, der er medieret af de diætprækonditioneringsstrategier, der er nævnt ovenfor og resulterer i en ny terapeutisk tilgang, der beskytter mod AKI hos nefrologiske patienter