生体腎提供中の食事介入 (DILKID)

急性腎障害 (AKI) は、入院患者で最も一般的な疾患の 1 つであり、特にリスクの高い患者の間で、AKI の発生率が急速に上昇しています。 4,900 万人の患者を含むメタ分析では、集中治療室 (ICU) への入院、心臓手術、外傷、心不全または急性疾患に苦しむ成人の 5 人に 1 人、小児の 3 人に 1 人に AKI が発生しています。血液学/腫瘍学の分野内の基礎疾患。 AKI は実質的な死亡率と関連しており、非 ICU 患者の死亡率は 10 ～ 20% と高く、AKI の重症度は死亡率の増加に関連しています。 さらに、腎機能が 13 ～ 29% 回復せず、AKI 後に透析を必要とする慢性腎臓病 (CKD) に進行することが一般的です。 AKI に関連するかなりの負担にもかかわらず、予防戦略を含む効果的な治療アプローチは現在不足しています。

細胞ストレス耐性の障害は AKI の一因となるため、カロリー制限 (CR) などのストレス耐性を増強するプレコンディショニング プロトコルは、臓器保護を求める魅力的な戦略です。 CR は、虚血再灌流損傷または腎毒性シスプラチンの注射によって誘発される AKI のげっ歯類モデルにおける腎臓損傷から保護します。 ただし、この可能性の臨床設定への翻訳は、栄養失調のリスクと対になった根本的なメカニズムの限られた理解と、虚弱、多発疾患または術前設定の観点から対象患者集団における重大な併存症の両方によって妨げられてきました。

新しい食事療法に関する最近の結果に基づいて、確立された 3 つのターゲットを絞った食事 (断食を模倣した食事、ケトジェニック ダイエット、硫黄含有アミノ酸の食事制限、および分岐鎖アミノ酸の食事制限) がすでに証明されています。第II相および第I相臨床試験の両方における安全性と実現可能性は、CRを超えた新しい標的を絞った食事戦略を約束しています.

絶食を模倣した食事による断続的な断食は、栄養価の高い CR と同様の細胞シグナル伝達の活性化を可能にします。 断食模倣食は、げっ歯類の急性腎障害から効果的に保護します。 ヒトFMD（Prolon®）は、インスリン成長因子-1（IGF-1）、インスリン成長因子タンパク質-1（IGFP-1）、グルコースおよびケトン体の血清レベルに絶食のような効果をもたらす植物由来の食事です。多量栄養素と微量栄養素の両方を提供します。 絶食を模倣した食事を伴う断続的な断食は、げっ歯類で広く研究されてきました。 さらに、フェーズ II およびフェーズ I の研究では、健康なボランティアおよび自己免疫疾患または糖尿病の患者における安全性、実現可能性、および良好な結果が証明されました。

ケトジェニック ダイエットは脂肪が多く、炭水化物が非常に少なく、ケトン体の合成を伴うケトジェネシスをもたらし、脂肪酸の β 酸化と抗炎症を上回ります。 さらに、ケトジェニック ダイエットは、生理機能が保持されたげっ歯類の寿命を延ばします。 β-ヒドロキシブチレートなどのケトン体は、酸化ストレスを抑制し、腎保護をもたらします。 追加の神経保護効果により、ケトジェニックダイエットは、薬剤抵抗性てんかんで医学的に使用されており、ヒトでの実現可能性と安全性が証明されています。 さらに、卵巣がんおよび子宮内膜がんの女性のケトジェニックダイエットは、身体活動、知覚されるエネルギー、および食物への渇望に好影響を与えることを明らかにしました. CR が摂食サイクルにより実際にケトジェネシスを誘発することを考慮すると、ケトジェニック ダイエットは、カロリー制限の代替として検討する必要がある重要な戦略です。

アミノ酸メチオニンはタンパク質翻訳の開始コドンであり、解毒とメチル化に必要なグルタチオンと s アデノシルメチオニンの前駆体でもあるアミノ酸システインの合成に不可欠です。 これら 2 つの硫黄含有アミノ酸の食事制限は、肝障害のげっ歯類モデルにおけるカロリー制限の有益な効果に必要であることが示されています。 さらに、硫黄含有アミノ酸の制限は、げっ歯類の急性腎障害から効果的に保護します。 システイン/メチオニン制限は、硫化水素 (H2S) の生成をもたらすトランススルフレーション経路を活性化し、抗炎症、ストレス耐性の増加、活性酸素種の減少、および脂質代謝の変化に関連しています。 硫黄含有アミノ酸は、動物由来のタンパク質に豊富に含まれていますが、特定の野菜、果物、穀物にも存在します. 硫黄含有アミノ酸の食事制限は、魚、肉、乳製品、および特定の植物ベースの食品を含まないビーガンベースの食事、および特定の処方食を使用することによって達成できます。試験は、確立されたさまざまな食事療法の根底にある媒介メカニズムを解読し、腎臓病患者におけるそれらの実現可能性、忍容性、および安全性を証明することです。 さらに、腎レシピエントにおける移植機能の観点から、これらの術前食事介入の臓器保護効果が分析されます。 収集された組織（腎臓、血管、脂肪組織）、ならびに血球、血漿、および血清におけるトランスクリプトーム、リピドーム、メタボローム、エピゲノム、および（ホスホ）プロテオームに関するグループ間の違いは、異なる研究アーム間で比較されます。

さらに、DILKID 試験は、ヒトのげっ歯類研究で観察された腎保護効果を証明し、それらを腎機能の臨床代理パラメーターと相関させることを目的としています。 私たちの研究のもう1つの目標は、上記の食事のプレコンディショニング戦略によって媒介され、腎臓病患者のAKIから保護する新しい治療アプローチをもたらす、明確な代謝経路の特定にあります。