Dieetinterventies tijdens donaties van levende nieren (DILKID)

Acuut nierletsel (AKI) is een van de meest voorkomende aandoeningen bij ziekenhuispatiënten en de incidentie van AKI neemt snel toe, vooral bij patiënten met een hoog risico. In een meta-analyse onder 49 miljoen patiënten kwam AKI voor bij elke vijfde volwassene en bij elke derde kinderen die leden aan een acute ziekte, gedefinieerd als kritieke zorg met opname op de intensive care (ICU), hartchirurgie, trauma, hartfalen of onderliggende ziekte binnen de hematologie/oncologie. AKI wordt geassocieerd met aanzienlijke mortaliteit, zelfs bij niet-ICU-patiënten varieert de mortaliteit hoog tussen 10-20% en de ernst van AKI is gerelateerd aan verhoogde mortaliteit. Bovendien is niet-herstel van de nierfunctie tussen 13-29% en progressie naar chronische nierziekte (CKD) die dialyse vereist na AKI gebruikelijk. Ondanks de aanzienlijke belasting die gepaard gaat met AKI, ontbreken momenteel effectieve therapeutische benaderingen, inclusief preventiestrategieën.

Aangezien verminderde cellulaire stressbestendigheid bijdraagt ​​aan AKI, zijn preconditioneringsprotocollen die stressbestendigheid verhogen, zoals calorierestrictie (CR), aantrekkelijke strategieën bij het zoeken naar orgaanbescherming. CR beschermt tegen nierbeschadiging in knaagdiermodellen van AKI, veroorzaakt door ischemie-reperfusieletsel of door injectie van nefrotoxisch cisplatine. De vertaling van dit potentieel naar de klinische setting werd echter belemmerd door zowel het beperkte begrip van de onderliggende mechanismen in combinatie met het risico op ondervoeding als significante comorbiditeit in de beoogde patiëntenpopulatie in termen van kwetsbaarheid, multimorbiditeit of preoperatieve instellingen.

Gebaseerd op meer recente resultaten met betrekking tot nieuwe voedingsregimes, drie gevestigde gerichte diëten (een vasten nabootsend dieet, een ketogeen dieet en de dieetbeperking van zwavelhoudende aminozuren en de dieetbeperking van vertakte ketenaminozuren), die hun nut al hebben bewezen veiligheid en haalbaarheid in zowel fase II als I klinische studies, zijn veelbelovende nieuwe gerichte voedingsstrategieën die verder gaan dan CR.

Intermitterend vasten met diëten die vasten nabootsen, maakt de activering van cellulaire signaaltransductie mogelijk, vergelijkbaar met CR met hoge voeding. Vasten nabootsend dieet beschermt efficiënt tegen acuut nierletsel bij knaagdieren. Menselijke FMD (Prolon®) is een plantaardig dieet om nuchtere effecten te bereiken op serumspiegels van insuline groeifactor-1 (IGF-1), insuline groeifactor proteïne-1 (IGFP-1), glucose en ketonlichamen, terwijl het zowel macro- als micronutriënten levert. Onderbroken vasten met vasten nabootsende diëten zijn uitgebreid bestudeerd bij knaagdieren. Bovendien hebben fase II- en fase I-onderzoeken de veiligheid, haalbaarheid en gunstige uitkomst aangetoond bij gezonde vrijwilligers en patiënten met auto-immuunziekten of diabetes.

Ketogene diëten bevatten veel vet en zeer weinig koolhydraten en resulteren in ketogenese met de synthese van ketonlichamen, waarbij de β-oxidatie van vetzuren wordt overschreden en ontstekingen worden tegengegaan. Bovendien verlengen ketogene diëten de levensduur bij knaagdieren met behoud van fysiologische functies. Ketonlichamen, zoals β-hydroxybutyraat, onderdrukken oxidatieve stress, wat resulteert in nefroprotectie. Vanwege hun extra neuroprotectieve effecten, zijn ketogene diëten in medisch gebruik bij farmacoresistente epilepsie, wat hun haalbaarheid en veiligheid bij mensen bewijst. Bovendien onthulden ketogene diëten bij vrouwen met eierstok- en endometriumkanker gunstige effecten op fysieke activiteit, waargenomen energie en hunkering naar voedsel. Gezien het feit dat CR daadwerkelijk ketogenese veroorzaakt als gevolg van voedingscycli, zijn ketogene diëten een belangrijke strategie die moet worden onderzocht als vervanging voor caloriebeperking.

Het aminozuur methionine is het startcodon bij eiwittranslatie en is essentieel bij de synthese van het aminozuur cysteïne, dat ook een voorloper is van glutathion en s-adenosylmethionine, beide nodig bij ontgifting en methylering. Het is aangetoond dat dieetbeperking van deze twee zwavelhoudende aminozuren vereist is voor de gunstige effecten van caloriebeperking in een knaagdiermodel van leverbeschadiging. Bovendien beschermt beperking van zwavelhoudende aminozuren efficiënt tegen acuut nierletsel bij knaagdieren. Cysteïne/methionine-restrictie activeert de transsulfuratieroute die resulteert in de vorming van waterstofsulfide (H2S) en wordt in verband gebracht met ontstekingsremmende werking, verhoogde stressbestendigheid, vermindering van reactieve zuurstofspecies en verandering in het lipidenmetabolisme. Zwavelhoudende aminozuren zijn overvloedig aanwezig in dierlijke eiwitten, maar komen ook voor in bepaalde groenten, fruit en granen. Een voedingsbeperking van zwavelhoudende aminozuren kan worden bereikt door een veganistisch dieet zonder vis, vlees, zuivelproducten en bepaalde plantaardige voedingsmiddelen, en door specifieke diëten te gebruiken Doelstelling van het proof-of-principle, pilot-DILKID- Het doel van deze studie is om de onderliggende mediërende mechanismen van verschillende, gevestigde dieetregimes te ontcijferen en om hun haalbaarheid, verdraagbaarheid en veiligheid bij nefrologiepatiënten te bewijzen. Daarnaast zullen de orgaanbeschermende effecten van die preoperatieve voedingsinterventies op de transplantatiefunctie bij de nierontvanger worden geanalyseerd. Intergroepsverschillen op transcriptoom, lipidoom, metaboloom, epigenoom en (fosfo-)proteoom in het verzamelde weefsel (nier-, bloedvat- en vetweefsel), alsook in bloedcellen, plasma en serum zullen tussen de verschillende studiearmen vergeleken worden.

Bovendien heeft de DILKID-studie tot doel nefroprotectieve effecten te bewijzen die zijn waargenomen in knaagdierstudies bij mensen en deze te correleren met klinische surrogaatparameters voor de nierfunctie. Een ander doel van onze studie bestaat uit de identificatie van verschillende metabole routes die worden gemedieerd door de hierboven genoemde voedingsvoorbereidingsstrategieën en resulterend in een nieuwe therapeutische benadering die beschermt tegen AKI bij nefrologiepatiënten.