Диетические вмешательства во время донорства почек при жизни (DILKID)

Острая почечная недостаточность (ОПП) является одним из наиболее частых заболеваний у госпитализированных пациентов, и заболеваемость ОПП быстро растет, особенно среди пациентов с высоким риском. В метаанализе, включавшем 49 миллионов пациентов, ОПП возникала у каждого пятого взрослого и у каждого третьего ребенка, страдающего острым заболеванием, определяемым как реанимация с госпитализацией в отделение интенсивной терапии (ОИТ), кардиохирургическое вмешательство, травма, сердечная недостаточность или основное заболевание в области гематологии/онкологии. ОПП связано со значительной смертностью, даже у пациентов, не находящихся в отделении интенсивной терапии, смертность колеблется от 10 до 20%, а тяжесть ОПП связана с повышенной смертностью. Кроме того, частота невосстановления функции почек составляет от 13 до 29% и прогрессирование до хронической болезни почек (ХБП), требующей диализа после ОПП. Несмотря на значительное бремя, связанное с ОПП, в настоящее время отсутствуют эффективные терапевтические подходы, включая стратегии профилактики.

Поскольку нарушение клеточной устойчивости к стрессу способствует ОПП, протоколы предварительного кондиционирования, повышающие устойчивость к стрессу, такие как ограничение калорийности (CR), являются привлекательными стратегиями в поисках защиты органов. CR защищает от повреждения почек на моделях ОПП у грызунов, вызванного либо ишемически-реперфузионным повреждением, либо инъекцией нефротоксического цисплатина. Тем не менее, перевод этого потенциала в клинические условия был затруднен как ограниченным пониманием основных механизмов в сочетании с риском недоедания, так и значительной сопутствующей патологией в целевой популяции пациентов с точки зрения слабости, множественной патологии или предоперационных условий.

Основываясь на недавних результатах, касающихся новых диетических режимов, три хорошо зарекомендовавших себя целевых диеты (диета, имитирующая голодание, кетогенная диета и диетическое ограничение серосодержащих аминокислот и диетическое ограничение аминокислот с разветвленной цепью), которые уже доказали свою эффективность. безопасность и осуществимость в клинических испытаниях фазы II и I являются многообещающими новыми целевыми диетическими стратегиями после CR.

Интервальное голодание с диетами, имитирующими голодание, позволяет активировать передачу клеточных сигналов, подобно ОК с высоким содержанием питания. Диета, имитирующая голодание, эффективно защищает от острого повреждения почек у грызунов. Человеческий ящур (Prolon®) — это диета растительного происхождения для достижения эффекта, подобного голоданию, на уровни в сыворотке инсулинового фактора роста-1 (IGF-1), белка инсулинового фактора роста-1 (IGFP-1), глюкозы и кетоновых тел, обеспечивая при этом как макро-, так и микроэлементы. Прерывистое голодание с диетами, имитирующими голодание, широко изучалось на грызунах. Кроме того, исследования фазы II и фазы I подтвердили безопасность, осуществимость и благоприятный исход у здоровых добровольцев и пациентов с аутоиммунными заболеваниями или диабетом.

Кетогенные диеты с высоким содержанием жиров и очень низким содержанием углеводов приводят к кетогенезу с синтезом кетоновых тел, превосходящему β-окисление жирных кислот и противовоспалительному действию. Кроме того, кетогенные диеты увеличивают продолжительность жизни грызунов с сохраненными физиологическими функциями. Кетоновые тела, такие как β-гидроксибутират, подавляют окислительный стресс, что приводит к нефропротекции. Из-за их дополнительных нейропротекторных эффектов кетогенные диеты использовались в медицине при фармакорезистентной эпилепсии, что подтверждает их осуществимость и безопасность для людей. Более того, кетогенные диеты у женщин с раком яичников и эндометрия продемонстрировали благоприятное влияние на физическую активность, воспринимаемую энергию и тягу к еде. Учитывая, что CR действительно вызывает кетогенез из-за циклов питания, кетогенные диеты являются ключевой стратегией, которую необходимо изучить в качестве замены ограничения калорий.

Аминокислота метионин является стартовым кодоном в трансляции белка и необходима для синтеза аминокислоты цистеина, которая также является предшественником глутатиона и с-аденозилметионина, необходимых для детоксикации и метилирования. Было показано, что диетическое ограничение этих двух серосодержащих аминокислот необходимо для положительного эффекта ограничения калорийности в модели повреждения печени на грызунах. Кроме того, ограничение серосодержащих аминокислот эффективно защищает от острого повреждения почек у грызунов. Ограничение цистеина/метионина активирует путь транссульфирования, что приводит к образованию сероводорода (H2S) и связано с противовоспалительным действием, повышенной стрессоустойчивостью, снижением количества активных форм кислорода и изменением метаболизма липидов. Аминокислоты, содержащие серу, в изобилии содержатся в белке животного происхождения, а также в некоторых овощах, фруктах и ​​злаках. Диетическое ограничение содержания серосодержащих аминокислот может быть достигнуто с помощью веганской диеты без рыбы, мяса, молочных продуктов и некоторых продуктов растительного происхождения, а также с использованием специальных диет. Испытание должно расшифровать лежащие в основе опосредующие механизмы различных хорошо зарекомендовавших себя режимов питания, а также доказать их осуществимость, переносимость и безопасность у нефрологических пациентов. Кроме того, будут проанализированы органопротекторные эффекты этих предоперационных диетических вмешательств с точки зрения функции трансплантата у реципиента почки. Межгрупповые различия в транскриптоме, липидоме, метаболоме, эпигеноме и (фосфо-)протеоме в собранной ткани (почки, сосуды и жировая ткань), а также в клетках крови, плазме и сыворотке будут сравниваться между различными группами исследования.

Кроме того, исследование DILKID направлено на то, чтобы доказать нефропротекторные эффекты, наблюдаемые в исследованиях на грызунах у людей, и сопоставить их с клиническими суррогатными параметрами функции почек. Другая цель нашего исследования состоит в идентификации различных метаболических путей, которые опосредованы упомянутыми выше стратегиями диетического предварительного кондиционирования и приводят к новому терапевтическому подходу, защищающему от ОПП у нефрологических пациентов.