Intervenções dietéticas durante doações renais em vida (DILKID)

A lesão renal aguda (LRA) é um dos distúrbios mais comuns em pacientes hospitalizados e a incidência de IRA está aumentando rapidamente, especialmente entre pacientes de alto risco. Em uma meta-análise incluindo 49 milhões de pacientes, LRA ocorreu em cada quinto adulto e em cada terço crianças sofrendo de uma doença aguda, definida como cuidados intensivos com internação em unidade de terapia intensiva (UTI), cirurgia cardíaca, trauma, insuficiência cardíaca ou doença subjacente no campo da hematologia/oncologia. LRA está associada a mortalidade substancial, mesmo em pacientes não internados em UTI, a mortalidade varia entre 10-20% e a gravidade da LRA está relacionada ao aumento da mortalidade. Além disso, taxas de não recuperação da função renal entre 13-29% e progressão para doença renal crônica (DRC) com necessidade de diálise após LRA são comuns. Apesar do fardo considerável associado à LRA, atualmente faltam abordagens terapêuticas eficazes, incluindo estratégias de prevenção.

Uma vez que a resistência celular prejudicada ao estresse contribui para a IRA, protocolos de pré-condicionamento que aumentam a resistência ao estresse, como a restrição calórica (RC), são estratégias atraentes na busca pela proteção de órgãos. CR protege de danos renais em modelos de roedores de LRA, induzida por lesão de isquemia-reperfusão ou por injeção de cisplatina nefrotóxica. No entanto, a tradução desse potencial para o cenário clínico foi dificultada pela compreensão limitada dos mecanismos subjacentes emparelhados com o risco de desnutrição e comorbidade significativa na população-alvo de pacientes em termos de fragilidade, multimorbidade ou configurações pré-operatórias.

Com base em resultados mais recentes sobre novos regimes alimentares, três dietas direcionadas bem estabelecidas (uma dieta que imita o jejum, uma dieta cetogênica e a restrição alimentar de aminoácidos contendo enxofre e a restrição alimentar de aminoácidos de cadeia ramificada), que já provaram sua eficácia segurança e viabilidade em ensaios clínicos de fase II e I, são promissoras novas estratégias dietéticas direcionadas além da RC.

O jejum intermitente com dietas que imitam o jejum permite a ativação da transdução de sinal celular semelhante ao CR com alta nutrição. O jejum que imita a dieta protege eficientemente da lesão renal aguda em roedores. A febre aftosa humana (Prolon®) é uma dieta derivada de plantas para obter efeitos semelhantes aos do jejum nos níveis séricos do fator de crescimento da insulina-1 (IGF-1), proteína do fator de crescimento da insulina-1 (IGFP-1), glicose e corpos cetônicos, enquanto fornece macro e micronutrientes. O jejum intermitente com dietas que imitam o jejum foi extensivamente estudado em roedores. Além disso, os estudos de fase II e fase I comprovaram a segurança, viabilidade e resultado favorável em voluntários saudáveis ​​e pacientes com doenças autoimunes ou diabetes.

As dietas cetogênicas são ricas em gordura e muito baixas em carboidratos e resultam em cetogênese com a síntese de corpos cetônicos, excedendo a β-oxidação de ácidos graxos e anti-inflamatória. Além disso, dietas cetogênicas prolongam a vida útil de roedores com funções fisiológicas preservadas. Os corpos cetônicos, como o β-hidroxibutirato, suprimem o estresse oxidativo, resultando em nefroproteção. Devido aos seus efeitos neuroprotetores adicionais, as dietas cetogênicas têm sido usadas na medicina na epilepsia farmacorresistente, provando sua viabilidade e segurança em humanos. Além disso, dietas cetogênicas em mulheres com câncer de ovário e endométrio revelaram efeitos favoráveis ​​na atividade física, energia percebida e desejo por comida. Considerando que a RC realmente induz a cetogênese devido aos ciclos de alimentação, as dietas cetogênicas são uma estratégia chave que precisa ser examinada como um substituto para a restrição calórica.

O aminoácido metionina é o códon de início na tradução de proteínas e é essencial na síntese do aminoácido cisteína, que também é um precursor da glutationa e da adenosilmetionina, ambos necessários na desintoxicação e na metilação. A restrição dietética desses dois aminoácidos contendo enxofre demonstrou ser necessária para os efeitos benéficos da restrição calórica em um modelo de dano hepático em roedores. Além disso, a restrição de aminoácidos contendo enxofre protege eficientemente contra lesões renais agudas em roedores. A restrição de cisteína/metionina ativa a via de transsulfuração resultando na geração de sulfeto de hidrogênio (H2S) e está associada a anti-inflamatório, aumento da resistência ao estresse, redução de espécies reativas de oxigênio e alteração no metabolismo lipídico. Aminoácidos contendo enxofre são abundantes em proteínas de origem animal, mas também existem em certos vegetais, frutas e grãos. Uma restrição dietética de aminoácidos contendo enxofre pode ser alcançada por uma dieta vegana sem peixe, carne, laticínios e certos alimentos à base de plantas, bem como usando dietas com fórmulas específicas Objetivo da prova de princípio, piloto-DILKID- O objetivo do estudo é decifrar os mecanismos mediadores subjacentes de diferentes regimes dietéticos bem estabelecidos, bem como provar sua viabilidade, tolerabilidade e segurança em pacientes nefrológicos. Além disso, serão analisados ​​os efeitos organprotetores dessas intervenções dietéticas pré-operatórias em termos da função do transplante no receptor renal. Diferenças intergrupos no transcriptoma, lipidoma, metaboloma, epigenoma e (fosfo-) proteoma no tecido coletado (rim, vasos e tecido adiposo), bem como em células sanguíneas, plasma e soro serão comparadas entre os diferentes braços do estudo.

Além disso, o ensaio DILKID visa provar os efeitos nefroprotetores observados em estudos com roedores em humanos e correlacioná-los com parâmetros clínicos substitutos para a função renal. Outro objetivo do nosso estudo consiste na identificação de vias metabólicas distintas que são mediadas pelas estratégias de pré-condicionamento dietético mencionadas acima e resultando em uma nova abordagem terapêutica protegendo da LRA em pacientes nefrológicos