Ruokavalion interventiot elävien munuaisten luovutusten aikana (DILKID)

Akuutti munuaisvaurio (AKI) on yksi yleisimmistä sairaalapotilaiden sairauksista, ja AKI:n ilmaantuvuus kasvaa nopeasti erityisesti korkean riskin potilailla. Meta-analyysissä, johon osallistui 49 miljoonaa potilasta, AKI:ta esiintyi joka viidennellä aikuisella ja joka kolmannella lapsella, joka kärsi akuutista sairaudesta, joka määritellään tehohoidoksi, johon liittyy tehohoitoyksikkö (ICU), sydänleikkaus, trauma, sydämen vajaatoiminta tai perussairaus hematologian/onkologian alalla. AKI liittyy huomattavaan kuolleisuuteen, jopa ei-intensiivisen hoitoyksikön potilaiden kuolleisuus vaihtelee 10-20 %:n välillä ja AKI:n vakavuus liittyy lisääntyneeseen kuolleisuuteen. Lisäksi munuaisten toiminnan palautumattomuus 13–29 %:lla ja eteneminen krooniseksi munuaissairaudeksi (CKD), joka vaatii dialyysiä, on yleistä. Huolimatta AKI:hen liittyvästä huomattavasta taakasta, tehokkaita terapeuttisia lähestymistapoja, kuten ennaltaehkäisystrategioita, puuttuu tällä hetkellä.

Koska solujen heikentynyt stressiresistenssi edistää AKI:ta, stressiresistenssiä lisäävät esikäsittelykäytännöt, kuten kalorirajoitus (CR), ovat houkuttelevia strategioita elinten suojauksen etsimisessä. CR suojaa munuaisvaurioilta AKI:n jyrsijämalleissa, jotka aiheutuvat joko iskemia-reperfuusiovauriosta tai nefrotoksisen sisplatiinin injektiosta. Tämän potentiaalin siirtymistä kliiniseen ympäristöön on kuitenkin vaikeuttanut sekä rajallinen ymmärrys taustalla olevista mekanismeista, jotka liittyvät aliravitsemuksen riskiin, että kohdepotilaspopulaatiossa esiintyvä merkittävä komorbiditeetti haurauden, monisairaisuuden tai leikkausta edeltävänä aikana.

Uusien ruokavalio-ohjelmien tuoreempien tulosten perusteella kolme vakiintunutta kohdennettua ruokavaliota (paastoa jäljittelevä ruokavalio, ketogeeninen ruokavalio ja rikkipitoisten aminohappojen rajoittaminen ruokavaliossa sekä haaraketjuisten aminohappojen rajoittaminen ruokavaliossa), jotka ovat jo osoittaneet olevansa. turvallisuus ja toteutettavuus sekä vaiheen II että I kliinisissä tutkimuksissa ovat lupaavia uusia kohdennettuja ruokavaliostrategioita CR:n lisäksi.

Jaksottainen paasto paastoa jäljittelevien ruokavalioiden kanssa mahdollistaa solujen signaalitransduktion aktivoinnin, joka on samanlainen kuin CR korkealla ravinnolla. Paastoa jäljittelevä ruokavalio suojaa tehokkaasti jyrsijöiden akuutilta munuaisvauriolta. Ihmisen suu- ja sorkkatauti (Prolon®) on kasviperäinen ruokavalio, jolla saavutetaan paaston kaltaisia ​​vaikutuksia seerumin insuliinin kasvutekijä 1:n (IGF-1), insuliinin kasvutekijäproteiinin 1 (IGFP-1), glukoosin ja ketoaineiden seerumitasoihin, tarjoten samalla sekä makro- että mikroravinteita. Jaksottaista paastoa ja paastoa jäljittelevää ruokavaliota on tutkittu laajasti jyrsijöillä. Lisäksi vaiheen II ja vaiheen I tutkimukset osoittivat turvallisuuden, toteutettavuuden ja suotuisan lopputuloksen terveillä vapaaehtoisilla ja potilailla, joilla on autoimmuunisairaus tai diabetes.

Ketogeeniset ruokavaliot sisältävät runsaasti rasvaa ja erittäin vähän hiilihydraatteja, ja ne johtavat ketogeneesiin ketoaineiden synteesin kanssa, mikä ylittää rasvahappojen β-hapetuksen ja tulehdusta ehkäisevän. Lisäksi ketogeeniset ruokavaliot pidentävät jyrsijöiden elinikää, joiden fysiologiset toiminnot ovat säilyneet. Ketonikappaleet, kuten β-hydroksibutyraatti, estävät oksidatiivista stressiä, mikä johtaa munuaisten suojaukseen. Lisähermostoa suojaavien vaikutustensa ansiosta ketogeeniset ruokavaliot ovat olleet lääketieteellisessä käytössä farmakoresistentin epilepsian hoidossa, mikä on osoittanut niiden toteutettavuuden ja turvallisuuden ihmisillä. Lisäksi ketogeeniset ruokavaliot munasarja- ja kohdun limakalvosyöpää sairastavilla naisilla paljastivat suotuisia vaikutuksia fyysiseen aktiivisuuteen, koettuun energiaan ja ruoanhimoon. Ottaen huomioon, että CR itse asiassa indusoi ketogeneesiä ruokintajaksojen takia, ketogeeniset ruokavaliot ovat keskeinen strategia, jota on tutkittava korvaavana kalorirajoituksen.

Aminohappometioniini on proteiinien translaation aloituskodoni ja välttämätön aminohapon kysteiinin synteesissä, joka on myös glutationin ja s-adenosyylimetioniinin esiaste, joita molempia tarvitaan myrkkyjen poistossa ja metylaatiossa. Näiden kahden rikkiä sisältävän aminohapon ruokavalion rajoittamisen on osoitettu olevan tarpeen kalorirajoituksen hyödyllisten vaikutusten vuoksi maksavaurioiden jyrsijämallissa. Lisäksi rikkiä sisältävien aminohappojen rajoittaminen suojaa tehokkaasti akuutilta munuaisvauriolta jyrsijöillä. Kysteiinin/metioniinin rajoitus aktivoi transsulfuraatioreitin, mikä johtaa rikkivedyn (H2S) syntymiseen ja liittyy tulehduksen estoon, lisääntyneeseen stressinkestoon, reaktiivisten happilajien vähenemiseen ja lipidiaineenvaihdunnan muutokseen. Rikkipitoisia aminohappoja on runsaasti eläinperäisissä proteiineissa, mutta niitä on myös tietyissä vihanneksissa, hedelmissä ja jyvissä. Rikkipitoisten aminohappojen rajoitus ruokavaliossa voidaan saavuttaa vegaanisella ruokavaliolla ilman kalaa, lihaa, maitotuotteita ja tiettyjä kasviperäisiä ruokia sekä käyttämällä erityisiä kaavaruokavalioita. Kokeen tarkoituksena on selvittää erilaisten, vakiintuneiden ruokavalio-ohjelmien taustalla olevat välitysmekanismit sekä todistaa niiden toteutettavuus, siedettävyys ja turvallisuus nefrologiapotilailla. Lisäksi analysoidaan näiden preoperatiivisten ruokavaliointerventioiden elimiä suojaavia vaikutuksia munuaisen vastaanottajan siirtotoiminnan kannalta. Ryhmien välisiä eroja transkriptomissa, lipidomissa, metabolomissa, epigenomissa ja (fosfo-)proteomissa kerätyssä kudoksessa (munuainen, suoni ja rasvakudos) sekä verisoluissa, plasmassa ja seerumissa verrataan eri tutkimusryhmien välillä.

Lisäksi DILKID-tutkimuksen tavoitteena on osoittaa ihmisillä tehdyissä jyrsijätutkimuksissa havaitut nefroprotektiiviset vaikutukset ja korreloida niitä munuaisten toiminnan kliinisten korvikeparametrien kanssa. Toinen tutkimuksemme tavoite on tunnistaa sellaiset aineenvaihduntareitit, joita välittävät edellä mainitut ruokavalion esikäsittelystrategiat ja jotka johtavat uuteen terapeuttiseen lähestymistapaan, joka suojaa AKI:ltä nefrologiapotilailla.