Ernährungsinterventionen während Nierenlebendspenden (DILKID)

Akute Nierenschädigung (AKI) ist eine der häufigsten Erkrankungen bei Krankenhauspatienten und die Inzidenz von AKI steigt schnell an, insbesondere bei Hochrisikopatienten. In einer Metaanalyse mit 49 Millionen Patienten trat AKI bei jedem fünften Erwachsenen und bei jedem dritten Kind auf, das an einer akuten Erkrankung litt, definiert als Intensivpflege mit Aufnahme auf der Intensivstation (ICU), Herzoperation, Trauma, Herzinsuffizienz oder Grunderkrankung im Bereich Hämatologie/Onkologie. AKI ist mit erheblicher Sterblichkeit verbunden, selbst bei Patienten, die nicht auf der Intensivstation behandelt werden, liegt die Sterblichkeit zwischen 10 und 20 % und der Schweregrad von AKI ist mit einer erhöhten Sterblichkeit verbunden. Darüber hinaus ist eine Nichterholung der Nierenfunktion zwischen 13 und 29 % und eine Progression zu einer chronischen Nierenerkrankung (CKD), die eine Dialyse erfordert, nach AKI häufig. Trotz der erheblichen Belastung durch AKI fehlen derzeit wirksame Therapieansätze, einschließlich Präventionsstrategien.

Da eine beeinträchtigte zelluläre Stressresistenz zu AKI beiträgt, sind Vorkonditionierungsprotokolle, die die Stressresistenz erhöhen, wie Kalorienrestriktion (CR), attraktive Strategien bei der Suche nach Organschutz. CR schützt vor Nierenschäden in Nagetiermodellen von AKI, die entweder durch Ischämie-Reperfusionsverletzung oder durch Injektion von nephrotoxischem Cisplatin induziert werden. Die Umsetzung dieses Potenzials in das klinische Umfeld wurde jedoch sowohl durch das begrenzte Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen gepaart mit dem Risiko einer Mangelernährung als auch durch eine signifikante Komorbidität in der Zielpatientenpopulation in Bezug auf Gebrechlichkeit, Multimorbidität oder präoperative Einstellungen behindert.

Basierend auf neueren Ergebnissen zu neuartigen Ernährungsregimen haben sich drei etablierte zielgerichtete Diäten (eine fastenähnliche Diät, eine ketogene Diät und die diätetische Beschränkung von schwefelhaltigen Aminosäuren und die diätetische Beschränkung von verzweigtkettigen Aminosäuren) bereits bewährt Sicherheit und Durchführbarkeit sowohl in klinischen Phase-II- als auch in Phase-I-Studien sind vielversprechende neue gezielte Ernährungsstrategien über CR hinaus.

Intermittierendes Fasten mit fastenähnlichen Diäten ermöglicht die Aktivierung der zellulären Signaltransduktion ähnlich CR mit hoher Ernährung. Fasten nachahmende Diät schützt wirksam vor akuten Nierenschäden bei Nagetieren. Human FMD (Prolon®) ist eine aus Pflanzen gewonnene Diät zur Erzielung fastenähnlicher Wirkungen auf die Serumspiegel von Insulin Growth Factor-1 (IGF-1), Insulin Growth Factor Protein-1 (IGFP-1), Glucose und Ketonkörpern, bei gleichzeitiger Bereitstellung von Makro- und Mikronährstoffen. Intermittierendes Fasten mit Diäten, die dem Fasten nachempfunden sind, wurde ausführlich an Nagetieren untersucht. Darüber hinaus bewiesen Phase-II- und Phase-I-Studien die Sicherheit, Durchführbarkeit und günstige Ergebnisse bei gesunden Probanden und Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder Diabetes.

Ketogene Diäten sind reich an Fett und sehr arm an Kohlenhydraten und führen zur Ketogenese mit der Synthese von Ketonkörpern, die die β-Oxidation von Fettsäuren übersteigen und entzündungshemmend wirken. Darüber hinaus verlängern ketogene Diäten die Lebensdauer von Nagetieren mit erhaltenen physiologischen Funktionen. Ketonkörper wie β-Hydroxybutyrat unterdrücken oxidativen Stress, was zu einer Nierenprotektion führt. Aufgrund ihrer zusätzlichen neuroprotektiven Wirkungen wurden ketogene Diäten bei pharmakoresistenter Epilepsie medizinisch eingesetzt, um ihre Durchführbarkeit und Sicherheit beim Menschen zu beweisen. Darüber hinaus zeigten ketogene Diäten bei Frauen mit Eierstock- und Endometriumkrebs günstige Auswirkungen auf körperliche Aktivität, wahrgenommene Energie und Heißhunger. In Anbetracht der Tatsache, dass CR aufgrund von Ernährungszyklen tatsächlich eine Ketogenese induziert, sind ketogene Diäten eine Schlüsselstrategie, die als Ersatz für eine Kalorienrestriktion untersucht werden muss.

Die Aminosäure Methionin ist das Startcodon bei der Proteintranslation und ist essentiell bei der Synthese der Aminosäure Cystein, die auch eine Vorstufe für Glutathion und Adenosylmethionin ist, die beide zur Entgiftung und Methylierung benötigt werden. Es wurde gezeigt, dass eine diätetische Einschränkung dieser beiden schwefelhaltigen Aminosäuren für die vorteilhaften Wirkungen der Kalorienrestriktion in einem Nagetiermodell für Leberschäden erforderlich ist. Darüber hinaus schützt die Beschränkung von schwefelhaltigen Aminosäuren effizient vor akuten Nierenschäden bei Nagetieren. Die Cystein/Methionin-Restriktion aktiviert den Transsulfurierungsweg, der zur Bildung von Schwefelwasserstoff (H2S) führt und mit Entzündungshemmung, erhöhter Stressresistenz, Reduktion reaktiver Sauerstoffspezies und Veränderung des Lipidstoffwechsels in Verbindung gebracht wird. Schwefelhaltige Aminosäuren sind reichlich in tierischem Protein enthalten, kommen aber auch in bestimmtem Gemüse, Obst und Getreide vor. Eine diätetische Einschränkung von schwefelhaltigen Aminosäuren kann durch eine vegane Ernährung ohne Fisch, Fleisch, Milchprodukte und bestimmte pflanzliche Lebensmittel sowie durch spezielle Formula-Diäten erreicht werden. Ziel des Proof-of-Principle, Pilot-DILKID- Ziel der Studie ist es, die zugrunde liegenden Vermittlungsmechanismen verschiedener, gut etablierter Ernährungsschemata zu entschlüsseln sowie ihre Machbarkeit, Verträglichkeit und Sicherheit bei Nephrologiepatienten zu beweisen. Zusätzlich werden die organprotektiven Effekte dieser präoperativen diätetischen Interventionen im Hinblick auf die Transplantatfunktion beim Nierenempfänger analysiert. Unterschiede zwischen den Gruppen bezüglich Transkriptom, Lipidom, Metabolom, Epigenom und (Phospho-)Proteom im gesammelten Gewebe (Niere, Gefäß und Fettgewebe), sowie in Blutzellen, Plasma und Serum werden zwischen den verschiedenen Studienarmen verglichen.

Darüber hinaus zielt die DILKID-Studie darauf ab, die in Nagetierstudien beim Menschen beobachteten nephroprotektiven Wirkungen zu belegen und diese mit klinischen Surrogatparametern für die Nierenfunktion zu korrelieren. Ein weiteres Ziel unserer Studie besteht in der Identifizierung unterschiedlicher Stoffwechselwege, die durch die oben genannten diätetischen Präkonditionierungsstrategien vermittelt werden und zu einem neuartigen therapeutischen Ansatz zum Schutz vor AKI bei nephrologischen Patienten führen