Interwencje dietetyczne podczas donacji żywych nerek (DILKID)

Ostre uszkodzenie nerek (AKI) jest jednym z najczęstszych schorzeń u pacjentów hospitalizowanych, a częstość występowania AKI gwałtownie wzrasta, zwłaszcza wśród pacjentów wysokiego ryzyka. W metaanalizie obejmującej 49 milionów pacjentów AKI wystąpiło u co piątej osoby dorosłej i u co trzeciego dziecka cierpiącego na ostrą chorobę, definiowaną jako intensywna opieka z przyjęciem na oddział intensywnej terapii (OIT), kardiochirurgią, urazem, niewydolnością serca lub choroby podstawowej w dziedzinie hematologii/onkologii. AKI wiąże się ze znaczną śmiertelnością, nawet wśród pacjentów nie przebywających na OIT, śmiertelność waha się w granicach 10-20%, a ciężkość AKI wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością. Ponadto często występuje brak powrotu funkcji nerek do 13-29% i progresja do przewlekłej choroby nerek (CKD) wymagającej dializy po AKI. Pomimo znacznego obciążenia związanego z AKI, obecnie brakuje skutecznych metod terapeutycznych, w tym strategii profilaktycznych.

Ponieważ upośledzona odporność komórek na stres przyczynia się do AKI, protokoły wstępnego przygotowania, które zwiększają odporność na stres, takie jak ograniczenie kalorii (CR), są atrakcyjnymi strategiami w poszukiwaniu ochrony narządów. CR chroni przed uszkodzeniem nerek w modelach AKI u gryzoni, wywołanym przez uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne lub przez wstrzyknięcie nefrotoksycznej cisplatyny. Jednak przełożenie tego potencjału na warunki kliniczne było utrudnione zarówno przez ograniczone zrozumienie podstawowych mechanizmów w połączeniu z ryzykiem niedożywienia, jak i znaczną współchorobowość w docelowej populacji pacjentów pod względem osłabienia, wielu chorób lub warunków przedoperacyjnych.

W oparciu o nowsze wyniki dotyczące nowych schematów żywieniowych, trzy dobrze ugruntowane diety celowane (dieta naśladująca post, dieta ketogeniczna i dieta z ograniczeniem aminokwasów zawierających siarkę i dieta z ograniczeniem aminokwasów rozgałęzionych), które już udowodniły swoje bezpieczeństwo i wykonalność zarówno w badaniach klinicznych fazy II, jak i I, obiecują nowe ukierunkowane strategie żywieniowe wykraczające poza CR.

Przerywany post z dietami naśladującymi post umożliwia aktywację transdukcji sygnału komórkowego podobnie jak CR przy wysokim odżywianiu. Dieta naśladująca post skutecznie chroni gryzonie przed ostrym uszkodzeniem nerek. Ludzka pryszczyca (Prolon®) to dieta pochodzenia roślinnego, która pozwala osiągnąć efekt postu na poziomy insulinowego czynnika wzrostu-1 (IGF-1), białka czynnika wzrostu insuliny-1 (IGFP-1), glukozy i ciał ketonowych w surowicy, jednocześnie dostarczając zarówno makro-, jak i mikroelementów. Przerywany post z dietami naśladującymi post był szeroko badany na gryzoniach. Ponadto badania fazy II i fazy I potwierdziły bezpieczeństwo, wykonalność i korzystne wyniki u zdrowych ochotników i pacjentów z zaburzeniami autoimmunologicznymi lub cukrzycą.

Diety ketogeniczne są bogate w tłuszcze i bardzo ubogie w węglowodany i powodują ketogenezę z syntezą ciał ketonowych, przekraczającą β-oksydację kwasów tłuszczowych i działanie przeciwzapalne. Ponadto diety ketogeniczne wydłużają życie gryzoni z zachowanymi funkcjami fizjologicznymi. Ciała ketonowe, takie jak β-hydroksymaślan, hamują stres oksydacyjny, powodując ochronę nerek. Ze względu na dodatkowe działanie neuroprotekcyjne diety ketogeniczne znalazły zastosowanie medyczne w padaczce opornej na leki, co dowodzi ich wykonalności i bezpieczeństwa u ludzi. Ponadto diety ketogeniczne u kobiet z rakiem jajnika i endometrium wykazały korzystny wpływ na aktywność fizyczną, postrzeganą energię i apetyt na jedzenie. Biorąc pod uwagę, że CR faktycznie indukuje ketogenezę z powodu cykli karmienia, diety ketogeniczne są kluczową strategią, którą należy zbadać jako zamiennik dla ograniczenia kalorii.

Aminokwas metionina jest kodonem startowym w translacji białek i jest niezbędny w syntezie aminokwasu cysteiny, który jest także prekursorem glutationu i sadenozylometioniny, potrzebnych w detoksykacji i metylacji. Wykazano, że ograniczenie dietetyczne tych dwóch aminokwasów zawierających siarkę jest wymagane dla uzyskania korzystnych efektów ograniczenia kalorycznego w modelu uszkodzenia wątroby u gryzoni. Ponadto ograniczenie aminokwasów zawierających siarkę skutecznie chroni przed ostrym uszkodzeniem nerek u gryzoni. Restrykcja cysteiny/metioniny aktywuje szlak transsulfuracji, w wyniku którego powstaje siarkowodór (H2S) i jest związana z działaniem przeciwzapalnym, zwiększoną odpornością na stres, redukcją reaktywnych form tlenu i zmianami w metabolizmie lipidów. Aminokwasy zawierające siarkę występują obficie w białku pochodzenia zwierzęcego, ale występują również w niektórych warzywach, owocach i ziarnach. Ograniczenie w diecie aminokwasów zawierających siarkę można osiągnąć poprzez dietę wegańską bez ryb, mięsa, produktów mlecznych i niektórych produktów pochodzenia roślinnego, jak również stosując specjalne diety recepturowe. Próba ma na celu rozszyfrowanie leżących u podstaw mechanizmów pośredniczących różnych, dobrze ugruntowanych schematów dietetycznych, a także udowodnienie ich wykonalności, tolerancji i bezpieczeństwa u pacjentów nefrologicznych. Dodatkowo przeanalizowane zostaną efekty narządowe tych przedoperacyjnych interwencji dietetycznych w aspekcie funkcji przeszczepu u biorcy nerki. Różnice między grupami dotyczące transkryptomu, lipidomu, metabolomu, epigenomu i (fosfo-)proteomu w pobranej tkance (nerki, naczynia i tkanka tłuszczowa), jak również w komórkach krwi, osoczu i surowicy zostaną porównane między różnymi ramionami badania.

Ponadto badanie DILKID ma na celu udowodnienie działania nefroprotekcyjnego obserwowanego w badaniach na gryzoniach u ludzi i skorelowanie go z klinicznymi parametrami zastępczymi funkcji nerek. Kolejnym celem naszych badań jest identyfikacja odrębnych szlaków metabolicznych, w których pośredniczą wspomniane wyżej strategie dietetyczne, co skutkuje nowatorskim podejściem terapeutycznym chroniącym przed AKI u pacjentów nefrologicznych