Vakcína PEP-DC a OC-DC u vysokého stupně serózního karcinomu vaječníků (CHUV-OVACURE)

Zařazování pacientů bude probíhat ve dvou krocích (při screeningu před randomizací a při hodnocení po výrobě vakcíny) podmínek požadovaných pro zahájení vakcinace. Pacienti musí před jakýmkoliv očkováním splnit všechna kritéria popsaná v této části.

PŘI PROHLÍŽENÍ:

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu
2. Histologicky potvrzená diagnóza pokročilého, FIGO stadia III nebo IV, vysokého stupně serózního ovariálního karcinomu (HGSOC)
3. Prodělal PDS nebo IDS bez makroskopického reziduálního onemocnění, (R0)

4. A. Absolvoval alespoň 3 cykly perioperační chemoterapie na bázi platiny před IDS se záměrem dokončit alespoň 6 cyklů perioperační chemoterapie na bázi platiny.

   NEBO b. Absolvoval 6 cyklů adjuvantní chemoterapie na bázi platiny po PDS. V případě toxicity zakazující 6 cyklů adjuvantní chemoterapie na bázi platiny jsou vyžadovány minimálně 4 cykly.

5. Nádorový materiál je dostupný a dostatečný jak pro přípravu OC-DC, tak pro identifikaci Top 10 personalizovaných peptidů (PEP) požadovaných pro přípravu vakcíny PEP-DC.
6. Věk ≥18 let.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
8. Ochota a schopnost dodržovat studijní postupy

9. Má adekvátní hematologickou funkci a funkci koncových orgánů (ledviny, játra a kostní dřeň), definovanou následujícími laboratorními výsledky (kompletní krevní obraz (CBC), enzymatické testy) získanými během 14 dnů před randomizací:

   • Hemoglobin ≥ 80 g/l
   • Počet neutrofilů ≥ 1,0 x G/l (nezávisle na podání růstového faktoru během 4 týdnů před randomizací)
   • Počet krevních destiček ≥ 100 G/L
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5x institucionální horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu ≥ 40 ml/min.
   • Sérový bilirubin ≤ 1 ULN (kromě jedinců s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkovou hladinu bilirubinu < 3,0 x ULN)
   • aspartátaminotransferáza (AST) / alanintransamináza (ALT) ≤ 3 x ULN
   • Alkalická fosfatáza ≤ 1,5 x ULN
   • Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií; aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.

10. Má adekvátní sérologii definovanou následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před randomizací:

    • Negativní test na virus lidské imunodeficience (HIV)

    • Pacienti s aktivní nebo chronickou hepatitidou B (definovanou jako pozitivní test povrchového antigenu hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nejsou vhodní.

      • Pacienti s prodělanou/vyřešenou infekcí virem hepatitidy B (HBV) (definovanou jako s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B (anti-HBc)) jsou způsobilí, pokud je test HBV deoxyribonukleové kyseliny (DNA) negativní .
      • HBV DNA musí být získána u pacientů s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B před zahájením studijní léčby.
    • Pacienti s aktivní hepatitidou C nejsou způsobilí. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce (PCR) je negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA).
11. Absence jakýchkoli psychologických, rodinných, sociologických nebo geografických podmínek, které by mohly bránit dodržování protokolu studie.
12. Pacient je schopen podstoupit leukaferézu

Kritéria vyloučení:

1. Počítá se se sekundárním odstraněním objemu.
2. Předchozí vystavení protilátkám proti cytotoxickému proteinu 4 spojenému s T-lymfocyty (CTLA4) a protilátkám proti programované buněčné smrti 1 (PD1)/antiligandu proti programované buněčné smrti (PD-L1) nebo jiné imunoterapii.
3. Žena ve fertilním věku (WOCBP). Podle definice všechny pacientky s HGSOC FIGO stadia III až IV, které podstoupily PDS nebo IDS, podstoupí totální hysterektomii s bilaterální salpingo-ooforektomií, a budou tedy ženami bez potenciálu otěhotnět. Proto se nemusí provádět žádné těhotenské testy, protože do této studie nebude zařazen žádný WOCBP.
4. Kojící ženy
5. Jiné malignity během 2 let před randomizací, kromě těch (například duktální karcinom in situ prsu a cervikální intraepiteliální neoplazie), které byly léčeny s kurativním záměrem. Pacienti s předpokládanou 5letou mírou přežití bez recidivy ≥ 95 % mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího.
6. Pacienti s diagnózou paraneoplastického syndromu.
7. Současná, nedávná (během 4 týdnů před randomizací) nebo plánovaná účast na experimentální studii léků.
8. Pacient má vážnou nehojící se ránu, vřed nebo zlomeninu kosti.
9. Pacienti s deficitem glukóza-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD) jsou vyloučeni. Pacienti s vysokým rizikem krvácení nebo jakoukoli jinou dědičnou poruchou koagulace mohou být zařazeni po pečlivém zhodnocení, podle uvážení hlavního zkoušejícího (PI).

10. Minulá anamnéza se srdečními nebo cévními problémy:

    1. Městnavé srdeční selhání třídy II nebo vyšší New York Heart Association
    2. Anamnéza infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před randomizací
    3. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před randomizací
    4. Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před randomizací
    5. Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)
    6. Pacient má periferní vaskulární onemocnění stupně II nebo vyšší.
    7. Pacient má klinicky významné onemocnění periferních tepen, např. pacienti s klaudikacemi, během 6 měsíců před randomizací.
11. Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nálezy fyzikálního vyšetření nebo klinické laboratorní nálezy poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, které kontraindikují použití hodnoceného léku nebo které mohou ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby .
12. Pacient má orgánové aloštěpy.
13. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku zkoumané léčby

14. Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, syndrom, roztroušená skleróza vaskulitida nebo glomerulonefritida.

    1. Do této studie jsou vhodní pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.
    2. Vhodné jsou pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus I. typu na stabilním inzulínovém režimu
15. Podání živé, atenuované vakcíny do 8 týdnů před randomizací. Výjimka: Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen). Pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce během 4 týdnů před randomizací.
16. Anamnéza okamžité hypersenzitivní reakce na streptomycin a penicilin.

PŘI OČKOVÁNÍ:

Kritéria pro zařazení:

1. Absolvoval 6 cyklů chemoterapie na bázi platiny před první vakcinací (minimálně 4 cykly chemoterapie na bázi platiny v případě závažné toxicity a nemožnosti podat všech plánovaných 6 cyklů).

2. Potvrzení od zařízení pro buněčnou výrobu Center des Thérapies Experimentales (CTE), že pro pacienta bylo vyrobeno alespoň 6 dávek vakcín (pro rameno A: vakcíny PEP-DC1, rameno B: vakcíny OC-DC) v zařízení pro výrobu buněk CTE .

   Má adekvátní hematologickou funkci a funkci koncových orgánů (ledviny, játra a kostní dřeň), definovanou následujícími laboratorními výsledky (kompletní krevní obraz [CBC], enzymatické testy) získanými před zahájením studijní léčby:

   • Hemoglobin ≥ 80 g/l
   • Počet neutrofilů ≥ 1,5 x G/l
   • Počet krevních destiček ≥ 100 G/L
   • Sérový kreatinin, ≤ 1,5x Institutional Upper Limit of Normal (ULN) nebo clearance kreatininu ≥ 40 ml/min, vypočteno pomocí vzorce Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
   • Sérový bilirubin ≤ 1 ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkovou hladinu bilirubinu <3,0 x ULN)
   • AST/ALT ≤ 3 x ULN
   • Alkalická fosfatáza ≤ 1,5 x ULN
   • Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií; Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií.
3. Nemá žádné známky onemocnění potvrzené počítačovou tomografií (CT) hrudníku/břicha/pánve (tj. bez tumoru podle CT skenu podle RECIST v1.1) a kritérií CA 125 Gynecologic Cancer InterGroup (GCIC) (tj. normální hladina CA 125 v krvi) před zahájením studijní léčby.

4. se zotavil z jakýchkoli toxických účinků předchozí chemoterapie na ≤ 1. stupeň podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v.5.0) National Cancer Institute, s výjimkou toxicit popsaných níže, pokud neohrožují stav pacienta a nevyžadují systémové imunosupresivní steroidy v jakékoli dávce, včetně, ale bez omezení na:

   • Únava
   • Alopecie
   • Kožní poruchy
   • Stabilní neuropatie
   • Endokrinopatie vyžadující substituční léčbu Poznámka: U jiných zdravotních stavů nebo jakékoli jiné toxicity s vyšším stupněm, ale kontrolované adekvátní léčbou, je předchozí projednání a dohoda se sponzorem povinná.

Kritéria vyloučení:

1. Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení na ně, prednisonu, dexametazonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru (anti-TNF)) během 4 týdnů před první léčbou ve studii.

   Výjimky:

   • Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávají akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázovou dávku dexamethasonu na nevolnost) nebo fyziologické substituční dávky (tj. prednison 5-7,5 mg/den nebo jiné) pro adrenální insuficienci ve studiu.
   • Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortison) je povoleno.

   • Standardní premedikace paklitaxelu, docetaxelu, nab-paclitaxelu nebo Caelyxu (pegylovaný lipozomální doxorubicin, tj. PLD).

     1. Při podávání paclitaxelu v dávce 175 mg/m2 třikrát týdně: je povoleno 20 mg dexametazonu podaných 12 hodin a 6 hodin před podáním paklitaxelu (nebo podle pokynů instituce) během posledního cyklu chemoterapie (C6D1).
     2. Při týdenním podávání 80 mg/m2 paklitaxelu: v den léčby je povoleno podání jedné 8mg dávky dexamethasonu před podáním paklitaxelu.
   • Léčba nevolnosti s pozdním nástupem a léčba alergické reakce vyvolané chemoterapií SOC
2. Podání živé, oslabené vakcíny během 8 týdnů před zahájením studijní léčby. Výjimka: Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen). Pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
3. Jakákoli jiná onemocnění, srdeční, metabolická nebo jiná dysfunkce, nálezy fyzikálního vyšetření nebo klinické laboratorní nálezy od screeningové návštěvy poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo způsobit pacient s vysokým rizikem komplikací léčby.