PEP-DC og OC-DC-vaccine i højgradigt serøst ovariecarcinom (CHUV-OVACURE)

Patientindskrivning vil følge en to-trins procedure (ved screening før randomisering og ved vurdering efter vaccineproduktion) af betingelser, der er nødvendige for at påbegynde vaccination. Patienter skal opfylde alle de kriterier, der er beskrevet i dette afsnit, før de får nogen vaccination.

VED SCREENING:

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykkeformular
2. Histologisk bekræftet diagnose af fremskreden, FIGO stadium III eller IV, højgradigt serøst ovariecarcinom (HGSOC)
3. Gennemgik PDS eller IDS uden makroskopisk restsygdom, (R0)

4. en. Modtog mindst 3 cyklusser af perioperativ platinbaseret kemoterapi før IDS, med den hensigt at gennemføre mindst 6 cyklusser af perioperativ platinbaseret kemoterapi.

   ELLER b. Har gennemført 6 cyklusser med adjuverende platinbaseret kemoterapi efter PDS. I tilfælde af toksicitet, der forbyder 6 cyklusser af adjuverende platinbaseret kemoterapi, er minimum 4 cyklusser påkrævet.

5. Tumormateriale er tilgængeligt og tilstrækkeligt til både OC-DC-præparation og identifikation af Top 10 personaliserede peptider (PEP'er), der kræves til PEP-DC-vaccinepræparation.
6. Alder ≥18 år.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
8. Villig og i stand til at overholde studieprocedurer

9. Har tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion (nyre, lever og knoglemarv), defineret af følgende laboratorieresultater (komplet blodtælling (CBC), enzymtest) opnået inden for 14 dage før randomisering:

   • Hæmoglobin ≥ 80 g/L
   • Neutrofiltal ≥ 1,0 x G/L (uafhængig af administration af vækstfaktor inden for 4 uger før randomisering)
   • Blodpladetal ≥ 100 G/L
   • Serumkreatinin ≤ 1,5x institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller kreatininclearance ≥ 40 ml/min.
   • Serumbilirubin ≤ 1 ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilberts syndrom, som skal have et samlet bilirubinniveau på <3,0 x ULN)
   • aspartat aminotransferase (AST) / alanin transaminase (ALT) ≤ 3 x ULN
   • Alkalisk fosfatase ≤ 1,5 x ULN
   • Koagulation: International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤ 1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia; aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.

10. Har tilstrækkelig serologi defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 14 dage før randomisering:

    • Negativ test for humant immundefektvirus (HIV)

    • Patienter med aktiv eller kronisk hepatitis B (defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test ved screening) er ikke kvalificerede.

      • Patienter med tidligere/resolveret hepatitis B-virus (HBV)-infektion (defineret som at have en negativ HBsAg-test og et positivt antistof mod hepatitis B-kerneantigen (anti-HBc) antistoftest) er kvalificerede, hvis HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA)-testen er negativ .
      • HBV-DNA skal opnås hos patienter med positivt hepatitis B-kerneantistof før start af undersøgelsesbehandling.
    • Patienter med aktiv hepatitis C er ikke kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis Polymerase Chain Reaction (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).
11. Fravær af nogen psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen.
12. Patienten er i stand til at gennemgå leukaferese

Ekskluderingskriterier:

1. En sekundær debulking-operation er forudset.
2. Forudgående eksponering for anti-Cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4 (CTLA4) og anti-Programmeret celledød 1 (PD1) / anti-Programmeret celledødsligand (PD-L1) antistoffer eller anden immunterapi.
3. Kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP). Per definition vil alle patienter med HGSOC af FIGO stadium III til IV, som har gennemgået PDS eller IDS, have gennemgået total hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi og vil derfor være kvinder uden fødedygtighed. Derfor skal der ikke udføres graviditetstests, fordi ingen WOCBP vil blive tilmeldt dette forsøg.
4. Ammende kvinder
5. Anden malignitet inden for 2 år før randomisering, bortset fra dem (f.eks. duktalt carcinom in situ af bryst og cervikal intraepitelial neoplasi), behandlet med helbredende hensigt. Patienter med en forventet 5-års tilbagefaldsfri overlevelsesrate på ≥95 % kan inkluderes efter investigators skøn.
6. Patienter med diagnosen paraneoplastisk syndrom.
7. Aktuel, nylig (inden for 4 uger før randomisering) eller planlagt deltagelse i et eksperimentelt lægemiddelstudie.
8. Patienten har et alvorligt, ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
9. Patienter med glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel er udelukket. Patienter med høj blødningsrisiko eller enhver anden arvelig koagulationsforstyrrelse kan indskrives efter omhyggelig evaluering efter principal investigator (PI)'s skøn.

10. Tidligere historie med hjerte- eller vaskulære problemer:

    1. New York Heart Association klasse II eller større kongestiv hjertesvigt
    2. Anamnese med myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før randomisering
    3. Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før randomisering
    4. Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før randomisering
    5. Tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)
    6. Patienten har en grad II eller større perifer vaskulær sygdom.
    7. Patienten har en klinisk signifikant perifer arteriesygdom, f.eks. dem med claudicatio, inden for 6 måneder før randomisering.
11. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysiske undersøgelsesfund eller kliniske laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer .
12. Patienten har organallotransplantater.
13. Kendt overfølsomhed over for enhver komponent i undersøgelsesbehandlingen

14. Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjö Guillagrens syndrom, B, multipel syndrom vaskulitis eller glomerulonefritis.

    1. Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon er kvalificerede til denne undersøgelse.
    2. Patienter med kontrolleret type I diabetes mellitus på et stabilt insulinregime er kvalificerede
15. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 8 uger før randomisering. Undtagelse: Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts). Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine inden for 4 uger før randomisering.
16. Anamnese med øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for streptomycin og penicillin.

VED VACCINATION:

Inklusionskriterier:

1. Har modtaget 6 cyklusser platinbaseret kemoterapi til første vaccination (minimum 4 cyklusser platinbaseret kemoterapi i tilfælde af alvorlig toksicitet og manglende evne til at administrere alle planlagte 6 cyklusser).

2. Bekræftelse fra Centre des Thérapies Experimentales (CTE) cellulære produktionsfacilitet om, at der er produceret mindst 6 doser vacciner til patienten (for arm A: PEP-DC1-vacciner, arm B: OC-DC-vacciner) på CTE-celleproduktionsfaciliteten .

   Har tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion (nyre, lever og knoglemarv), defineret af følgende laboratorieresultater (komplet blodtælling [CBC], enzymtest) opnået før start af undersøgelsesbehandlingen:

   • Hæmoglobin ≥ 80 g/L
   • Neutrofiltal ≥ 1,5 x G/L
   • Blodpladetal ≥ 100 G/L
   • Serumkreatinin, ≤ 1,5x institutionel øvre grænse for normal normal (ULN) eller kreatininclearance ≥ 40 ml/min, beregnet ved hjælp af formlen for kronisk nyresygdom epidemiologisk samarbejde (CKD-EPI)
   • Serumbilirubin ≤ 1 ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilberts syndrom, som skal have et samlet bilirubinniveau på <3,0 x ULN)
   • AST/ALT ≤ 3 x ULN
   • Alkalisk fosfatase ≤ 1,5 x ULN
   • Koagulation: International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤ 1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia; Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia.
3. Har ingen tegn på sygdom bekræftet ved computeriseret tomografi (CT)-scanning af bryst/mave/bækken (dvs. tumorfri ved CT-scanning i henhold til RECIST v1.1) og CA 125 Gynecologic Cancer InterGroup (GCIC) kriterier (dvs. normalt CA 125 blodniveau) før start af undersøgelsesbehandlingen.

4. Er kommet sig efter eventuelle toksiske virkninger af tidligere kemoterapi til ≤ Grad 1 ifølge National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v.5.0) bortset fra toksiciteter beskrevet nedenfor, så længe de ikke bringer patientens tilstand i fare og kræver ikke systemiske immunsuppressive steroider i nogen dosis, inklusive men ikke begrænset til:

   • Træthed
   • Alopeci
   • Hudlidelser
   • Stabil neuropati
   • Endokrinopatier, der kræver erstatningsbehandling Bemærk: For andre medicinske tilstande eller enhver anden toksicitet med en højere grad, men kontrolleret af passende behandling, er forudgående diskussion og aftale med sponsoren obligatorisk.

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-tumornekrosefaktor (anti-TNF) midler) inden for 4 uger før første undersøgelsesbehandling.

   Undtagelser:

   • Patienter, der får akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) eller fysiologiske erstatningsdoser (dvs. prednison 5-7,5 mg/dag eller andet) for binyrebarkinsufficiens kan tilmeldes i undersøgelsen.
   • Brug af inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) er tilladt.

   • Standard præmedicinering af paclitaxel, docetaxel, nab-paclitaxel eller Caelyx (pegyleret liposomal doxorubicin, dvs. PLD).

     1. Når der gives 175 mg/m2 paclitaxel tre ugentligt: ​​20 mg dexamethason administreret 12 timer og 6 timer før administration af paclitaxel (eller i henhold til institutionens retningslinjer) under sidste kemoterapicyklus (C6D1) er tilladt.
     2. Når ugentlig 80 mg/m2 paclitaxel gives: på behandlingsdagen tillades administration af en enkelt 8 mg dosis dexamethason før administration af paclitaxel.
   • Behandling af sen kvalme og behandling af allergisk reaktion induceret af SOC kemoterapi
2. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 8 uger før start af undersøgelsesbehandling. Undtagelse: Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts). Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine inden for 4 uger før start af undersøgelsesbehandling.
3. Enhver anden sygdom, hjerte-, metabolisk eller anden dysfunktion, fysiske undersøgelsesfund eller kliniske laboratoriefund siden screeningsbesøget, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller give patient med høj risiko for behandlingskomplikationer.