Vaccino PEP-DC e OC-DC nel carcinoma ovarico sieroso di alto grado (CHUV-OVACURE)

L'arruolamento dei pazienti seguirà una procedura in due fasi (allo screening prima della randomizzazione e alla valutazione dopo la produzione del vaccino) delle condizioni necessarie per iniziare la vaccinazione. I pazienti devono soddisfare tutti i criteri descritti in questa sezione prima di ricevere qualsiasi vaccinazione.

ALLA PROIEZIONE:

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato
2. Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma ovarico sieroso di alto grado (HGSOC) avanzato, stadio FIGO III o IV
3. Sottoposto a PDS o IDS senza malattia residua macroscopica, (R0)

4. UN. - Ha ricevuto almeno 3 cicli di chemioterapia perioperatoria a base di platino prima dell'IDS, con l'intenzione di completare almeno 6 cicli di chemioterapia perioperatoria a base di platino.

   O b. Ha completato 6 cicli di chemioterapia adiuvante a base di platino dopo PDS. In caso di tossicità che vieta 6 cicli di chemioterapia adiuvante a base di platino, sono richiesti un minimo di 4 cicli.

5. Il materiale tumorale è disponibile e sufficiente sia per la preparazione OC-DC che per l'identificazione dei 10 migliori peptidi personalizzati (PEP) richiesti per la preparazione del vaccino PEP-DC.
6. Età ≥18 anni.
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
8. Disposto e in grado di rispettare le procedure di studio

9. Avere un'adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali (reni, fegato e midollo osseo), definita dai seguenti risultati di laboratorio (emocromo completo (CBC), test enzimatici) ottenuti entro 14 giorni prima della randomizzazione:

   • Emoglobina ≥ 80 g/L
   • Conta dei neutrofili ≥ 1,0 x G/L (indipendentemente dalla somministrazione del fattore di crescita nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione)
   • Conta piastrinica ≥ 100 G/L
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN) o clearance della creatinina ≥ 40 ml/min.
   • Bilirubina sierica ≤ 1 ULN (tranne i soggetti con sindrome di Gilbert che devono avere un livello di bilirubina totale <3,0 x ULN)
   • aspartato aminotransferasi (AST) / alanina transaminasi (ALT) ≤ 3 x ULN
   • Fosfatasi alcalina ≤ 1,5 x ULN
   • Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti; Tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤ 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti.

10. Avere una sierologia adeguata definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima della randomizzazione:

    • Test negativo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

    • I pazienti con epatite B attiva o cronica (definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo allo screening) non sono idonei.

      • I pazienti con infezione da virus dell'epatite B (HBV) pregressa/risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e un test anticorpale positivo per l'antigene core dell'epatite B (anti-HBc)) sono idonei, se il test dell'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV è negativo .
      • Il DNA dell'HBV deve essere ottenuto in pazienti con anticorpo core dell'epatite B positivo prima dell'inizio del trattamento in studio.
    • I pazienti con epatite C attiva non sono ammissibili. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV.
11. Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica potenzialmente ostacolante il rispetto del protocollo di studio.
12. Il paziente è in grado di sottoporsi a leucaferesi

Criteri di esclusione:

1. È previsto un intervento di debulking secondario.
2. Precedente esposizione ad anticorpi anti-Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4 (CTLA4) e anticorpi anti-Programmed Cell Death 1 (PD1) / anti-Programmed Cell Death Ligand (PD-L1) o altra immunoterapia.
3. Donna in età fertile (WOCBP). Per definizione, tutte le pazienti con HGSOC di stadio FIGO da III a IV che sono state sottoposte a PDS o IDS, saranno state sottoposte a isterectomia totale con salpingo-ooforectomia bilaterale e saranno quindi donne senza potenziale fertile. Pertanto, non è necessario eseguire test di gravidanza perché nessun WOCBP sarà arruolato in questo studio.
4. Donne che allattano
5. Altri tumori maligni entro 2 anni prima della randomizzazione, ad eccezione di quelli (ad esempio carcinoma duttale in situ della mammella e neoplasia intraepiteliale cervicale) trattati con intento curativo. I pazienti con un tasso di sopravvivenza libera da recidiva previsto a 5 anni ≥95% possono essere inclusi a discrezione dello sperimentatore.
6. Pazienti con diagnosi di sindrome paraneoplastica.
7. Partecipazione attuale, recente (entro 4 settimane prima della randomizzazione) o pianificata a uno studio sperimentale su un farmaco.
8. Il paziente ha una ferita grave, non cicatrizzante, un'ulcera o una frattura ossea.
9. Sono esclusi i pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD). I pazienti con alto rischio di sanguinamento o qualsiasi altro disturbo ereditario della coagulazione possono essere arruolati dopo un'attenta valutazione, a discrezione del ricercatore principale (PI).

10. Storia passata con problemi cardiaci o vascolari:

    1. Insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore della New York Heart Association
    2. - Storia di infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
    3. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della randomizzazione
    4. Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima della randomizzazione
    5. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante)
    6. Il paziente ha una malattia vascolare periferica di grado II o superiore.
    7. - Il paziente ha una malattia delle arterie periferiche clinicamente significativa, ad es., quelli con claudicatio, entro 6 mesi prima della randomizzazione.
11. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultati dell'esame obiettivo o risultati di laboratorio clinici che diano un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento .
12. Il paziente ha allotrapianti d'organo.
13. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente del trattamento in studio

14. Storia di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite.

    1. I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per questo studio.
    2. Sono ammissibili i pazienti con diabete mellito di tipo I controllato in regime di insulina stabile
15. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 8 settimane prima della randomizzazione. Eccezione: la vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa). I pazienti non devono ricevere un vaccino antinfluenzale vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione.
16. Storia di reazione di ipersensibilità immediata alla streptomicina e alla penicillina.

ALLA VACCINAZIONE:

Criterio di inclusione:

1. Ha ricevuto 6 cicli di chemioterapia a base di platino prima della prima vaccinazione (minimo 4 cicli di chemioterapia a base di platino in caso di grave tossicità e impossibilità di somministrare tutti i 6 cicli previsti).

2. Conferma da parte dell'impianto di produzione cellulare del Centre des Thérapies Experimentales (CTE) che almeno 6 dosi di vaccini sono state prodotte per il paziente (per Braccio A: vaccini PEP-DC1, Braccio B: vaccini OC-DC) presso l'impianto di produzione cellulare CTE .

   Avere un'adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali (reni, fegato e midollo osseo), definita dai seguenti risultati di laboratorio (emocromo completo [CBC], test enzimatici) ottenuti prima dell'inizio del trattamento in studio:

   • Emoglobina ≥ 80 g/L
   • Conta dei neutrofili ≥ 1,5 x G/L
   • Conta piastrinica ≥ 100 G/L
   • Creatinina sierica, ≤ 1,5 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN) o clearance della creatinina ≥ 40 mL/min, calcolata utilizzando la formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
   • Bilirubina sierica ≤ 1 ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert che devono avere un livello di bilirubina totale <3,0 x ULN)
   • AST/ALT ≤ 3 x ULN
   • Fosfatasi alcalina ≤ 1,5 x ULN
   • Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti; Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti.
3. Non ha evidenza di malattia confermata dalla tomografia computerizzata (TC) del torace/addome/bacino (es. senza tumore alla TC secondo i criteri RECIST v1.1) e CA 125 Gynecologic Cancer InterGroup (GCIC) (es. normale livello ematico di CA 125) prima dell'inizio del trattamento in studio.

4. Si è ripreso da qualsiasi effetto tossico della chemioterapia precedente a ≤ Grado 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v.5.0) del National Cancer Institute, ad eccezione delle tossicità descritte di seguito, purché non mettano a rischio le condizioni del paziente e non richiedono steroidi immunosoppressori sistemici a qualsiasi dose, inclusi ma non limitati a:

   • Fatica
   • Alopecia
   • Disturbi della pelle
   • Neuropatia stabile
   • Endocrinopatie che richiedono un trattamento sostitutivo Nota: per altre condizioni mediche o per qualsiasi altra tossicità di grado superiore ma controllata da un trattamento adeguato, è obbligatorio discutere e concordare preventivamente con lo sponsor.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale (anti-TNF)) entro 4 settimane prima del primo trattamento in studio.

   Eccezioni:

   • Possono essere arruolati pazienti che stanno ricevendo farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea) o dosi fisiologiche sostitutive (ad es. prednisone 5-7,5 mg/die o altro) per l'insufficienza surrenalica nello studio.
   • È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria e mineralcorticoidi (ad esempio fludrocortisone).

   • Premedicazione standard di paclitaxel, docetaxel, nab-paclitaxel o Caelyx (doxorubicina liposomiale pegilata, ad es. PLD).

     1. Quando viene somministrato paclitaxel 175 mg/m2 ogni tre settimane: 20 mg di desametasone somministrati 12 ore e 6 ore prima della somministrazione di paclitaxel (o secondo le linee guida dell'istituto) durante l'ultimo ciclo di chemioterapia (C6D1) è consentito.
     2. In caso di somministrazione settimanale di paclitaxel da 80 mg/m2: il giorno del trattamento è consentita la somministrazione di una dose singola di 8 mg di desametasone prima della somministrazione di paclitaxel.
   • Trattamento della nausea ad esordio tardivo e trattamento della reazione allergica indotta dalla chemioterapia SOC
2. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 8 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Eccezione: la vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa). I pazienti non devono ricevere un vaccino antinfluenzale vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio.
3. Qualsiasi altra malattia, disfunzione cardiaca, metabolica o di altro tipo, risultato dell'esame fisico o risultato del laboratorio clinico dopo la visita di screening che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze terapeutiche.