PEP-DC- en OC-DC-vaccin bij hooggradig sereus ovariumcarcinoom (CHUV-OVACURE)

Patiëntenrekrutering zal een procedure in twee stappen volgen (bij screening vóór randomisatie en bij beoordeling na vaccinproductie) van voorwaarden die vereist zijn voor het starten van vaccinatie. Patiënten moeten aan alle in deze rubriek beschreven criteria voldoen voordat ze een vaccinatie krijgen.

BIJ SCREENING:

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming
2. Histologisch bevestigde diagnose van gevorderd, FIGO stadium III of IV, hooggradig sereus ovariumcarcinoom (HGSOC)
3. Onderging PDS of IDS zonder macroscopische restziekte, (R0)

4. A. Minstens 3 cycli van peri-operatieve platina-gebaseerde chemotherapie ontvangen vóór IDS, met de bedoeling om ten minste 6 cycli van peri-operatieve platina-gebaseerde chemotherapie te voltooien.

   OF b. Heeft 6 cycli van adjuvante chemotherapie op basis van platina voltooid na PDS. In geval van toxiciteit die 6 cycli van adjuvante chemotherapie op basis van platina onmogelijk maakt, zijn minimaal 4 cycli vereist.

5. Tumormateriaal is beschikbaar en voldoende voor zowel OC-DC-bereiding als identificatie van Top 10 gepersonaliseerde peptiden (PEP's) die nodig zijn voor PEP-DC-vaccinbereiding.
6. Leeftijd ≥18 jaar.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
8. Bereid en in staat om studieprocedures na te leven

9. Heeft een adequate hematologische en eindorgaanfunctie (nier, lever en beenmerg), gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten (volledig bloedbeeld (CBC), enzymtesten) verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie:

   • Hemoglobine ≥ 80 g/L
   • Aantal neutrofielen ≥ 1,0 x G/L (onafhankelijk van toediening van groeifactor binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie)
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 G/L
   • Serumcreatinine ≤ 1,5x Institutionele bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring ≥ 40 ml/min.
   • Serumbilirubine ≤ 1 ULN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert die een totale bilirubinespiegel van <3,0 x ULN moeten hebben)
   • aspartaataminotransferase (ASAT) / alaninetransaminase (ALAT) ≤ 3 x ULN
   • Alkalische fosfatase ≤ 1,5 x ULN
   • Coagulatie: International Normalized Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN, tenzij de proefpersoon anticoagulantia krijgt zolang de PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt; geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt.

10. Heeft adequate serologie gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie:

    • Negatieve test op humaan immunodeficiëntievirus (hiv)

    • Patiënten met actieve of chronische hepatitis B (gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg] bij screening) komen niet in aanmerking.

      • Patiënten met een hepatitis B-virus (HBV)-infectie in het verleden/opgelost (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve antilichaamtest tegen hepatitis B-kernantigeen (anti-HBc)-antilichaamtest) komen in aanmerking, als de HBV-desoxyribonucleïnezuurtest (DNA) negatief is .
      • HBV-DNA moet worden verkregen bij patiënten met positieve hepatitis B-kernantilichamen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
    • Patiënten met actieve hepatitis C komen niet in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA).
11. Afwezigheid van enige psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol belemmert.
12. Patiënt kan leukaferese ondergaan

Uitsluitingscriteria:

1. Een secundaire debulkingoperatie is voorzien.
2. Eerdere blootstelling aan anti-cytotoxische T-Lymphocyte-Associated Protein 4 (CTLA4) en anti-geprogrammeerde celdood 1 (PD1) / anti-geprogrammeerde celdood Ligand (PD-L1) antilichamen of andere immunotherapie.
3. Vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP). Per definitie zullen alle patiënten met HGSOC van FIGO stadium III tot IV die PDS of IDS hebben ondergaan een totale hysterectomie hebben ondergaan met bilaterale salpingo-ovariëctomie, en zullen daarom vrouwen zijn die geen kinderen kunnen krijgen. Daarom hoeven er geen zwangerschapstesten te worden uitgevoerd omdat er geen WOCBP zal worden opgenomen in deze studie.
4. Vrouwen die borstvoeding geven
5. Andere maligniteiten binnen 2 jaar voorafgaand aan randomisatie, behalve die (bijvoorbeeld ductaal carcinoom in situ van borst en cervicale intra-epitheliale neoplasie) die curatief zijn behandeld. Patiënten met een voorspelde 5-jaars recidiefvrije overleving van ≥95% kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden opgenomen.
6. Patiënten met de diagnose paraneoplastisch syndroom.
7. Huidige, recente (binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie) of geplande deelname aan een experimenteel geneesmiddelenonderzoek.
8. Patiënt heeft een ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
9. Patiënten met glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie zijn uitgesloten. Patiënten met een hoog bloedingsrisico of een andere erfelijke stollingsstoornis kunnen worden ingeschreven na zorgvuldige evaluatie, naar goeddunken van de hoofdonderzoeker (PI).

10. Voorgeschiedenis met cardiale of vasculaire problemen:

    1. New York Heart Association Klasse II of groter congestief hartfalen
    2. Voorgeschiedenis van myocardinfarct of instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
    3. Voorgeschiedenis van beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
    4. Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
    5. Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
    6. Patiënt heeft een graad II of hoger perifere vasculaire ziekte.
    7. Patiënt heeft binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie een klinisch significante perifere arteriële ziekte, bijv. die met claudicatio.
11. Alle andere ziekten, metabole stoornissen, bevindingen van lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevindingen die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven .
12. Patiënt heeft orgaantransplantaten.
13. Bekende overgevoeligheid voor een onderdeel van de onderzoeksbehandeling

14. Geschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immune hepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis.

    1. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon komen in aanmerking voor deze studie.
    2. Patiënten met gecontroleerde Type I diabetes mellitus op een stabiel insulineregime komen in aanmerking
15. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 8 weken vóór randomisatie. Uitzondering: Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (ongeveer oktober tot maart). Patiënten mogen binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie geen levend, verzwakt griepvaccin krijgen.
16. Geschiedenis van onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op streptomycine en penicilline.

BIJ VACCINATIE:

Inclusiecriteria:

1. Heeft 6 cycli van op platina gebaseerde chemotherapie gekregen tot aan de eerste vaccinatie (minimaal 4 cycli van op platina gebaseerde chemotherapie in geval van ernstige toxiciteit en onvermogen om alle geplande 6 cycli toe te dienen).

2. Bevestiging van de cellulaire productiefaciliteit van het Centre des Thérapies Experimentales (CTE) dat ten minste 6 doses vaccins zijn geproduceerd voor de patiënt (voor arm A: PEP-DC1-vaccins, arm B: OC-DC-vaccins) in de cellulaire productiefaciliteit van CTE .

   Heeft een adequate hematologische en eindorgaanfunctie (nier, lever en beenmerg), gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten (volledig bloedbeeld [CBC], enzymtesten) verkregen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling:

   • Hemoglobine ≥ 80 g/L
   • Aantal neutrofielen ≥ 1,5 x G/L
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 G/L
   • Serumcreatinine, ≤ 1,5x Institutionele bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring ≥ 40 ml/min, berekend met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-formule
   • Serumbilirubine ≤ 1 ULN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubinegehalte van <3,0 x ULN moeten hebben)
   • ASAT/ALAT ≤ 3 x ULN
   • Alkalische fosfatase ≤ 1,5 x ULN
   • Coagulatie: International Normalized Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN, tenzij de proefpersoon anticoagulantia krijgt zolang de PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt; Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt.
3. Heeft geen bewijs van ziekte bevestigd door computertomografie (CT)-scan van borst/buik/bekken (d.w.z. tumorvrij door CT-scan volgens RECIST v1.1) en CA 125 Gynecologic Cancer InterGroup (GCIC) criteria (d.w.z. normale bloedspiegel CA 125) vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.

4. Is hersteld van eventuele toxische effecten van eerdere chemotherapie tot ≤ Graad 1 volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v.5.0) behalve voor hieronder beschreven toxiciteiten, zolang deze de toestand van de patiënt niet in gevaar brengen en hebben in geen enkele dosis systemische immunosuppressieve steroïden nodig, inclusief maar niet beperkt tot:

   • Vermoeidheid
   • Alopecia
   • Huidaandoeningen
   • Stabiele neuropathie
   • Endocrinopathieën die vervangende behandeling vereisen Opmerking: Voor andere medische aandoeningen, of voor elke andere toxiciteit met een hogere graad maar onder controle gehouden door adequate behandeling, is voorafgaande bespreking en overeenstemming met de opdrachtgever verplicht.

Uitsluitingscriteria:

1. Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor (anti-TNF)) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling.

   Uitzonderingen:

   • Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie krijgen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) of fysiologische vervangende doses (bijv. prednison 5-7,5 mg / dag of andere) voor bijnierinsufficiëntie kunnen worden ingeschreven in de studie.
   • Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijvoorbeeld fludrocortison) is toegestaan.

   • Standaard premedicatie van paclitaxel, docetaxel, nab-paclitaxel of Caelyx (gepegyleerde liposomale doxorubicine, d.w.z. PLD).

     1. Wanneer driewekelijks 175 mg/m2 paclitaxel wordt gegeven: 20 mg dexamethason toegediend 12 uur en 6 uur vóór toediening van paclitaxel (of volgens de richtlijnen van de instelling) tijdens de laatste chemotherapiecyclus (C6D1) is toegestaan.
     2. Wanneer wekelijks 80 mg/m2 paclitaxel wordt gegeven: op de dag van de behandeling is toediening van een enkele dosis van 8 mg dexamethason toegestaan ​​voordat paclitaxel wordt toegediend.
   • Behandeling van late misselijkheid en behandeling van allergische reactie geïnduceerd door SOC-chemotherapie
2. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 8 weken voor aanvang van de studiebehandeling. Uitzondering: Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (ongeveer oktober tot maart). Patiënten mogen binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling geen levend, verzwakt griepvaccin krijgen.
3. Alle andere ziekten, cardiale, metabole of andere stoornissen, bevindingen van lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevindingen sinds het screeningbezoek die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt met een hoog risico op behandelingscomplicaties.