Vacuna PEP-DC y OC-DC en Carcinoma Seroso de Ovario de Alto Grado (CHUV-OVACURE)

La inscripción de pacientes seguirá un procedimiento de dos pasos (en la selección antes de la aleatorización y en la evaluación después de la producción de la vacuna) de las condiciones requeridas para iniciar la vacunación. Los pacientes deben cumplir con todos los criterios descritos en esta sección antes de recibir cualquier vacuna.

EN LA PROYECCIÓN:

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado firmado
2. Diagnóstico histológicamente confirmado de carcinoma seroso de ovario (HGSOC) de alto grado avanzado, FIGO en estadio III o IV
3. Se sometió a PDS o IDS sin enfermedad residual macroscópica, (R0)

4. a. Recibió al menos 3 ciclos de quimioterapia perioperatoria basada en platino antes de la IDS, con la intención de completar al menos 6 ciclos de quimioterapia perioperatoria basada en platino.

   O b. Ha completado 6 ciclos de quimioterapia adyuvante basada en platino después de PDS. En caso de toxicidad que prohíba 6 ciclos de quimioterapia adyuvante basada en platino, se requiere un mínimo de 4 ciclos.

5. El material tumoral está disponible y es suficiente tanto para la preparación de OC-DC como para la identificación de los 10 péptidos personalizados (PEP) principales necesarios para la preparación de la vacuna PEP-DC.
6. Edad ≥18 años.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
8. Dispuesto y capaz de cumplir con los procedimientos del estudio.

9. Tiene una función hematológica y de órganos diana adecuada (riñón, hígado y médula ósea), definida por los siguientes resultados de laboratorio (hemograma completo, análisis de enzimas) obtenidos dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización:

   • Hemoglobina ≥ 80 g/L
   • Recuento de neutrófilos ≥ 1,0 x G/L (independientemente de la administración del factor de crecimiento en las 4 semanas anteriores a la aleatorización)
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 G/L
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN) o aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min.
   • Bilirrubina sérica ≤ 1 ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert que deben tener un nivel de bilirrubina total de <3,0 x ULN)
   • aspartato aminotransferasa (AST)/alanina transaminasa (ALT) ≤ 3 x LSN
   • Fosfatasa alcalina ≤ 1,5 x LSN
   • Coagulación: índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes; Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.

10. Tiene una serología adecuada definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización:

    • Prueba negativa para el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH)

    • Los pacientes con hepatitis B activa o crónica (definida como tener una prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] en la selección) no son elegibles.

      • Los pacientes con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) pasada/resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B (anti-HBc) positiva) son elegibles, si la prueba de ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB es negativa .
      • El ADN del VHB debe obtenerse en pacientes con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positivos antes del inicio del tratamiento del estudio.
    • Los pacientes con hepatitis C activa no son elegibles. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.
11. Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio.
12. El paciente puede someterse a leucaféresis

Criterio de exclusión:

1. Está prevista una cirugía de citorreducción secundaria.
2. Exposición previa a anticuerpos anti-Proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4) y anti-Muerte celular programada 1 (PD1) / Ligando de muerte celular anti-programada (PD-L1) u otra inmunoterapia.
3. Mujer en edad fértil (WOCBP). Por definición, todas las pacientes con HGSOC de FIGO estadio III a IV que hayan sido sometidas a PDS o IDS, habrán sido sometidas a una histerectomía total con salpingooforectomía bilateral y, por lo tanto, serán mujeres sin capacidad fértil. Por lo tanto, no es necesario realizar pruebas de embarazo porque no se inscribirá ningún WOCBP en este ensayo.
4. mujeres lactantes
5. Otras neoplasias malignas dentro de los 2 años anteriores a la aleatorización, excepto aquellas (por ejemplo, carcinoma ductal in situ de mama y neoplasia intraepitelial cervical) tratadas con intención curativa. Los pacientes con una tasa prevista de supervivencia libre de recurrencia a los 5 años ≥95 % pueden incluirse a criterio del investigador.
6. Pacientes con diagnóstico de síndrome paraneoplásico.
7. Participación actual, reciente (dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización) o planificada en un estudio experimental de medicamentos.
8. El paciente tiene una herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
9. Se excluyen los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Los pacientes con alto riesgo de sangrado o cualquier otro trastorno hereditario de la coagulación pueden inscribirse después de una evaluación cuidadosa, a discreción del investigador principal (PI).

10. Antecedentes de problemas cardíacos o vasculares:

    1. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior de la New York Heart Association
    2. Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores a la aleatorización
    3. Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores a la aleatorización
    4. Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización
    5. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
    6. El paciente tiene una enfermedad vascular periférica de grado II o mayor.
    7. El paciente tiene una enfermedad arterial periférica clínicamente significativa, por ejemplo, aquellos con claudicación, dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización.
11. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgos del examen físico o hallazgos del laboratorio clínico que hagan sospechar razonablemente de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el paciente corra un alto riesgo de sufrir complicaciones en el tratamiento. .
12. El paciente tiene aloinjertos de órganos.
13. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del tratamiento del estudio

14. Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.

    1. Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune relacionado con una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para este estudio.
    2. Los pacientes con diabetes mellitus tipo I controlada con un régimen de insulina estable son elegibles
15. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 8 semanas anteriores a la aleatorización. Excepción: la vacunación contra la influenza debe administrarse únicamente durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo). Los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
16. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata a la estreptomicina y la penicilina.

EN LA VACUNACIÓN:

Criterios de inclusión:

1. Ha recibido 6 ciclos de quimioterapia basada en platino hasta la primera vacunación (mínimo de 4 ciclos de quimioterapia basada en platino en caso de toxicidad grave e incapacidad para administrar los 6 ciclos planificados).

2. Confirmación de la planta de fabricación celular del Centre des Thérapies Experimentales (CTE) de que se han producido al menos 6 dosis de vacunas para el paciente (para el brazo A: vacunas PEP-DC1, brazo B: vacunas OC-DC) en la planta de fabricación celular de CTE .

   Tiene una función hematológica y de órganos diana adecuada (riñón, hígado y médula ósea), definida por los siguientes resultados de laboratorio (hemograma completo [CBC], pruebas de enzimas) obtenidos antes del inicio del tratamiento del estudio:

   • Hemoglobina ≥ 80 g/L
   • Recuento de neutrófilos ≥ 1,5 x G/L
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 G/L
   • Creatinina sérica, ≤ 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN) o aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min, calculado mediante la fórmula de la Colaboración epidemiológica de la enfermedad renal crónica (CKD-EPI)
   • Bilirrubina sérica ≤ 1 ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert que deben tener un nivel de bilirrubina total de <3,0 x ULN)
   • AST/ALT ≤ 3 x LSN
   • Fosfatasa alcalina ≤ 1,5 x LSN
   • Coagulación: Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 X LSN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes; Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
3. No tiene evidencia de enfermedad confirmada por tomografía computarizada (TC) de tórax/abdomen/pelvis (es decir, libre de tumor por tomografía computarizada de acuerdo con RECIST v1.1) y los criterios del Intergrupo de cáncer ginecológico CA 125 (GCIC) (es decir, nivel sanguíneo normal de CA 125) antes del inicio del tratamiento del estudio.

4. Se ha recuperado de cualquier efecto tóxico de la quimioterapia previa a ≤ Grado 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE v.5.0), excepto por las toxicidades descritas a continuación, siempre que no pongan en riesgo la condición del paciente y no requieren esteroides inmunosupresores sistémicos en ninguna dosis, incluidos, entre otros, los siguientes:

   • Fatiga
   • Alopecia
   • Trastornos de la piel
   • neuropatía estable
   • Endocrinopatías que requieren tratamiento de reemplazo Nota: Para otras condiciones médicas, o para cualquier otra toxicidad de mayor grado pero controlada por un tratamiento adecuado, es obligatoria la discusión y acuerdo previo con el patrocinador.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral (anti-TNF)) dentro de las 4 semanas anteriores al primer tratamiento del estudio.

   Excepciones:

   • Los pacientes que reciben medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) o dosis de reemplazo fisiológico (p. ej., prednisona de 5 a 7,5 mg/día u otros) para la insuficiencia suprarrenal pueden inscribirse en el estudio.
   • Se permite el uso de corticoides y mineralocorticoides inhalados (p. ej., fludrocortisona).

   • Premedicación estándar de paclitaxel, docetaxel, nab-paclitaxel o Caelyx (doxorrubicina liposomal pegilada, es decir, PLD).

     1. Cuando se administra 175 mg/m2 de paclitaxel cada tres semanas: se permiten 20 mg de dexametasona administrados 12 horas y 6 horas antes de la administración de paclitaxel (o de acuerdo con las pautas de la institución) durante el último ciclo de quimioterapia (C6D1).
     2. Cuando se administra semanalmente 80 mg/m2 de paclitaxel: el día del tratamiento, se permite la administración de una dosis única de 8 mg de dexametasona antes de la administración de paclitaxel.
   • Tratamiento de las náuseas de aparición tardía y tratamiento de la reacción alérgica inducida por la quimioterapia SOC
2. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 8 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Excepción: la vacunación contra la influenza debe administrarse únicamente durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo). Los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
3. Cualquier otra enfermedad, disfunción cardíaca, metabólica o de otro tipo, resultados del examen físico o resultados del laboratorio clínico desde la visita de selección que den una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que la Paciente con alto riesgo de complicaciones del tratamiento.