Vacina PEP-DC e OC-DC em Carcinoma Ovariano Seroso de Alto Grau (CHUV-OVACURE)

A inscrição de pacientes seguirá um procedimento de duas etapas (na triagem antes da randomização e na avaliação após a produção da vacina) das condições necessárias para iniciar a vacinação. Os pacientes devem atender a todos os critérios descritos nesta seção antes de receber qualquer vacinação.

NA EXIBIÇÃO:

Critério de inclusão:

1. Formulário de consentimento informado assinado
2. Diagnóstico confirmado histologicamente de avançado, estágio FIGO III ou IV, carcinoma ovariano seroso de alto grau (HGSOC)
3. Passou por PDS ou IDS sem doença residual macroscópica, (R0)

4. a. Recebeu pelo menos 3 ciclos de quimioterapia perioperatória à base de platina antes da IDS, com a intenção de completar pelo menos 6 ciclos de quimioterapia perioperatória à base de platina.

   OU b. Completou 6 ciclos de quimioterapia adjuvante à base de platina após PDS. Em caso de toxicidade proibindo 6 ciclos de quimioterapia adjuvante à base de platina, são necessários no mínimo 4 ciclos.

5. O material do tumor está disponível e é suficiente para a preparação de OC-DC e identificação dos 10 principais peptídeos personalizados (PEPs) necessários para a preparação da vacina PEP-DC.
6. Idade ≥18 anos.
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
8. Disposto e capaz de cumprir os procedimentos do estudo

9. Tem função hematológica e de órgãos-alvo adequada (rins, fígado e medula óssea), definida pelos seguintes resultados laboratoriais (hemograma completo (CBC), testes enzimáticos) obtidos até 14 dias antes da randomização:

   • Hemoglobina ≥ 80 g/L
   • Contagem de neutrófilos ≥ 1,0 x G/L (independentemente da administração do fator de crescimento dentro de 4 semanas antes da randomização)
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 G/L
   • Creatinina sérica ≤ 1,5x Limite Superior Institucional do Normal (LSN) ou Depuração da Creatinina ≥ 40 mL/min.
   • Bilirrubina sérica ≤ 1 LSN (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert que devem ter um nível de bilirrubina total <3,0 x LSN)
   • aspartato aminotransferase (AST) / alanina transaminase (ALT) ≤ 3 x LSN
   • Fosfatase alcalina ≤ 1,5 x LSN
   • Coagulação: Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes; Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (aPTT) ≤ 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.

10. Tem sorologia adequada definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos até 14 dias antes da randomização:

    • Teste negativo para Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)

    • Pacientes com hepatite B ativa ou crônica (definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo na triagem) não são elegíveis.

      • Pacientes com infecção passada/resolvida pelo Vírus da Hepatite B (HBV) (definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpo positivo para o antígeno central da hepatite B (anti-HBc)) são elegíveis, se o teste de ácido desoxirribonucléico (DNA) de HBV for negativo .
      • O DNA do VHB deve ser obtido em pacientes com anticorpo core positivo para hepatite B antes do início do tratamento do estudo.
    • Pacientes com hepatite C ativa não são elegíveis. Os pacientes positivos para o anticorpo do Vírus da Hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) for negativa para o Ácido Ribonucleico (RNA) do HCV.
11. Ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo.
12. O paciente pode ser submetido a leucaférese

Critério de exclusão:

1. Está prevista uma cirurgia de citorredução secundária.
2. Exposição prévia a anticorpos anti-Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4 (CTLA4) e anti-Programmed Cell Death 1 (PD1)/anti-Programmed Cell Death Ligand (PD-L1) ou outra imunoterapia.
3. Mulher com potencial para engravidar (WOCBP). Por definição, todas as pacientes com HGSOC de FIGO estágio III a IV que foram submetidas a PDS ou IDS serão submetidas a histerectomia total com salpingo-ooforectomia bilateral e, portanto, serão mulheres sem potencial para engravidar. Portanto, nenhum teste de gravidez deve ser realizado porque nenhum WOCBP será inscrito neste estudo.
4. mulheres que amamentam
5. Outra malignidade dentro de 2 anos antes da randomização, exceto aquelas (por exemplo, carcinoma ductal in situ da mama e neoplasia intraepitelial cervical) tratadas com intenção curativa. Pacientes com uma taxa de sobrevida livre de recorrência prevista de 5 anos ≥95% podem ser incluídos a critério do investigador.
6. Pacientes com diagnóstico de síndrome paraneoplásica.
7. Participação atual, recente (dentro de 4 semanas antes da randomização) ou planejada em um estudo experimental de drogas.
8. O paciente tem uma ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
9. Pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) são excluídos. Pacientes com alto risco de sangramento ou qualquer outro distúrbio de coagulação hereditário podem ser inscritos após avaliação cuidadosa, a critério do investigador principal (PI).

10. História passada com problemas cardíacos ou vasculares:

    1. Insuficiência cardíaca congestiva classe II ou maior da New York Heart Association
    2. História de infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes da randomização
    3. História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da randomização
    4. Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes da randomização
    5. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica)
    6. O paciente tem uma doença vascular periférica de grau II ou maior.
    7. O paciente tem uma doença arterial periférica clinicamente significativa, por exemplo, aqueles com claudicação, dentro de 6 meses antes da randomização.
11. Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achados de exame físico ou achados de laboratório clínico que dêem suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento .
12. O paciente tem aloenxertos de órgãos.
13. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do tratamento em estudo

14. História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite.

    1. Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para este estudo.
    2. Pacientes com diabetes mellitus tipo I controlado em um regime estável de insulina são elegíveis
15. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 8 semanas antes da randomização. Exceção: A vacinação contra influenza deve ser administrada apenas durante a temporada de influenza (aproximadamente de outubro a março). Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza dentro de 4 semanas antes da randomização.
16. História de reação de hipersensibilidade imediata à estreptomicina e penicilina.

NA VACINAÇÃO:

Critério de inclusão:

1. Recebeu 6 ciclos de quimioterapia à base de platina até a primeira vacinação (mínimo de 4 ciclos de quimioterapia à base de platina em caso de toxicidade grave e incapacidade de administrar todos os 6 ciclos planejados).

2. Confirmação da instalação de fabricação celular do Centre des Thérapies Experimentales (CTE) de que pelo menos 6 doses de vacinas foram produzidas para o paciente (para o Grupo A: vacinas PEP-DC1, Grupo B: vacinas OC-DC) na instalação de fabricação celular CTE .

   Tem função hematológica e de órgão final adequada (rins, fígado e medula óssea), definida pelos seguintes resultados laboratoriais (hemograma completo [CBC], testes enzimáticos) obtidos antes do início do tratamento do estudo:

   • Hemoglobina ≥ 80 g/L
   • Contagem de neutrófilos ≥ 1,5 x G/L
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 G/L
   • Creatinina sérica, ≤ 1,5x Limite Superior Institucional do Normal (LSN) ou Depuração da Creatinina ≥ 40 mL/min, calculada usando a fórmula da Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI)
   • Bilirrubina sérica ≤ 1 LSN (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert que devem ter um nível de bilirrubina total <3,0 x LSN)
   • AST/ALT ≤ 3 x LSN
   • Fosfatase alcalina ≤ 1,5 x LSN
   • Coagulação: Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes; Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
3. Não tem evidência de doença confirmada por tomografia computadorizada (TC) do tórax/abdômen/pelve (ou seja, livre de tumor por tomografia computadorizada de acordo com RECIST v1.1) e critérios CA 125 Gynecologic Cancer InterGroup (GCIC) (ou seja, nível sanguíneo normal de CA 125) antes do início do tratamento do estudo.

4. Recuperou-se de quaisquer efeitos tóxicos da quimioterapia anterior para ≤ Grau 1 de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v.5.0), exceto para toxicidades descritas abaixo, desde que não coloquem em risco a condição do paciente e não requerem esteróides imunossupressores sistêmicos em qualquer dose, incluindo, mas não limitado a:

   • Fadiga
   • Alopecia
   • Doença de pele
   • neuropatia estável
   • Endocrinopatias que requerem tratamento de substituição Nota: Para outras condições médicas, ou para qualquer outra toxicidade de grau superior, mas controlada por tratamento adequado, é obrigatória a discussão prévia e acordo com o patrocinador.

Critério de exclusão:

1. Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral (anti-TNF)) dentro de 4 semanas antes do primeiro tratamento do estudo.

   Exceções:

   • Pacientes que estão recebendo medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) ou doses de reposição fisiológicas (ou seja, prednisona 5-7,5 mg/dia ou outro) para insuficiência adrenal podem ser inscritos no estudo.
   • O uso de corticosteróides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) é permitido.

   • Pré-medicação padrão de paclitaxel, docetaxel, nab-paclitaxel ou Caelyx (doxorrubicina lipossomal peguilada, ou seja, PLD).

     1. Quando 175 mg/m2 de paclitaxel é administrado três vezes por semana: 20 mg de dexametasona administrados 12 horas e 6 horas antes da administração de paclitaxel (ou de acordo com as diretrizes da instituição) durante o último ciclo de quimioterapia (C6D1) é permitido.
     2. Quando 80 mg/m2 de paclitaxel é administrado semanalmente: no dia do tratamento, é permitida a administração de uma dose única de 8 mg de dexametasona antes da administração de paclitaxel.
   • Tratamento de náuseas de início tardio e tratamento de reação alérgica induzida por quimioterapia SOC
2. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 8 semanas antes do início do tratamento do estudo. Exceção: A vacinação contra influenza deve ser administrada apenas durante a temporada de influenza (aproximadamente de outubro a março). Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
3. Quaisquer outras doenças, disfunções cardíacas, metabólicas ou outras, achados de exame físico ou achados de laboratório clínico desde a visita de triagem, dando suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar a paciente com alto risco de complicações do tratamento.