PEP-DC og OC-DC-vaksine i høygradig serøst ovariekarsinom (CHUV-OVACURE)

Pasientregistrering vil følge en to-trinns prosedyre (ved screening før randomisering og ved vurdering etter vaksineproduksjon) av forhold som kreves for å starte vaksinasjon. Pasienter må oppfylle alle kriteriene beskrevet i denne delen før de kan motta vaksinasjon.

VED VISNING:

Inklusjonskriterier:

1. Signert skjema for informert samtykke
2. Histologisk bekreftet diagnose av avansert, FIGO stadium III eller IV, høygradig serøst ovariekarsinom (HGSOC)
3. Gjennomgikk PDS eller IDS uten makroskopisk restsykdom, (R0)

4. en. Mottok minst 3 sykluser med perioperativ platinabasert kjemoterapi før IDS, med den hensikt å fullføre minst 6 sykluser med perioperativ platinabasert kjemoterapi.

   ELLER b. Har fullført 6 sykluser med adjuvant platinabasert kjemoterapi etter PDS. Ved toksisitet som forbyr 6 sykluser med adjuvant platinabasert kjemoterapi, kreves minimum 4 sykluser.

5. Tumormateriale er tilgjengelig og tilstrekkelig for både OC-DC-preparering og identifikasjon av Topp 10 personaliserte peptider (PEPs) som kreves for PEP-DC-vaksinepreparering.
6. Alder ≥18 år.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
8. Villig og i stand til å følge studieprosedyrer

9. Har tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon (nyre, lever og benmarg), definert av følgende laboratorieresultater (fullstendig blodtelling (CBC), enzymtester) oppnådd innen 14 dager før randomisering:

   • Hemoglobin ≥ 80 g/L
   • Nøytrofiltall ≥ 1,0 x G/L (uavhengig av administrering av vekstfaktor innen 4 uker før randomisering)
   • Blodplateantall ≥ 100 G/L
   • Serumkreatinin ≤ 1,5x institusjonell øvre normalgrense (ULN) eller kreatininclearance ≥ 40 mL/min.
   • Serumbilirubin ≤ 1 ULN (unntatt personer med Gilberts syndrom som må ha et totalt bilirubinnivå på <3,0 x ULN)
   • aspartat aminotransferase (AST) / alanin transaminase (ALT) ≤ 3 x ULN
   • Alkalisk fosfatase ≤ 1,5 x ULN
   • Koagulasjon: International Normalized Ratio (INR) eller Protrombintid (PT) ≤ 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia; aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.

10. Har tilstrekkelig serologi definert av følgende laboratorieresultater oppnådd innen 14 dager før randomisering:

    • Negativ test for humant immunsviktvirus (HIV)

    • Pasienter med aktiv eller kronisk hepatitt B (definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test ved screening) er ikke kvalifisert.

      • Pasienter med tidligere/oppløst hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg-test og et positivt antistoff mot hepatitt B-kjerneantigen (anti-HBc) antistofftest) er kvalifisert, hvis HBV-deoksyribonukleinsyre (DNA)-testen er negativ .
      • HBV-DNA må innhentes hos pasienter med positivt hepatitt B-kjerneantistoff før start av studiebehandling.
    • Pasienter med aktiv hepatitt C er ikke kvalifisert. Pasienter som er positive for antistoff mot hepatitt C-virus (HCV) er kun kvalifisert hvis Polymerase Chain Reaction (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).
11. Fravær av noen psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen.
12. Pasienten er i stand til å gjennomgå leukaferese

Ekskluderingskriterier:

1. En sekundær debulking-operasjon er planlagt.
2. Tidligere eksponering for anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert protein 4 (CTLA4) og anti-programmert celledød 1 (PD1) / anti-programmert celledødsligand (PD-L1) antistoffer eller annen immunterapi.
3. Kvinne i fertil alder (WOCBP). Per definisjon vil alle pasienter med HGSOC av FIGO stadium III til IV som har gjennomgått PDS eller IDS, ha gjennomgått total hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi, og vil derfor være kvinner uten fruktbarhet. Derfor må ingen graviditetstester utføres fordi ingen WOCBP vil bli registrert i denne studien.
4. Ammende kvinner
5. Annen malignitet innen 2 år før randomisering, bortsett fra de (for eksempel duktalt karsinom in situ av bryst og cervikal intraepitelial neoplasi) behandlet med kurativ hensikt. Pasienter med en forventet 5-års residivfri overlevelsesrate på ≥95 % kan inkluderes etter utrederens skjønn.
6. Pasienter med diagnosen paraneoplastisk syndrom.
7. Nåværende, nylig (innen 4 uker før randomisering), eller planlagt deltakelse i en eksperimentell legemiddelstudie.
8. Pasienten har et alvorlig, ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
9. Pasienter med glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD) mangel er ekskludert. Pasienter med høy blødningsrisiko eller annen arvelig koagulasjonsforstyrrelse kan innskrives etter nøye evaluering, etter hovedforskers (PI) skjønn.

10. Tidligere historie med hjerte- eller vaskulære problemer:

    1. New York Heart Association klasse II eller høyere kongestiv hjertesvikt
    2. Anamnese med hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før randomisering
    3. Anamnese med slag eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før randomisering
    4. Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før randomisering
    5. Bevis på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
    6. Pasienten har en grad II eller høyere perifer vaskulær sykdom.
    7. Pasienten har en klinisk signifikant perifer arteriesykdom, for eksempel de med claudicatio, innen 6 måneder før randomisering.
11. Eventuelle andre sykdommer, metabolsk dysfunksjon, fysiske undersøkelsesfunn eller kliniske laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et forsøkslegemiddel eller som kan påvirke tolkningen av resultatene eller gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner .
12. Pasienten har organallograft.
13. Kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i studiebehandlingen

14. Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert men ikke begrenset til myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjö Guillagrens syndrom, B, Sjö Guillagrens syndrom, B, vaskulitt eller glomerulonefritt.

    1. Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av skjoldbruskkjertelerstatningshormon er kvalifisert for denne studien.
    2. Pasienter med kontrollert type I diabetes mellitus på et stabilt insulinregime er kvalifisert
15. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 8 uker før randomisering. Unntak: Influensavaksine bør kun gis i influensasesongen (omtrent oktober til mars). Pasienter må ikke få levende, svekket influensavaksine innen 4 uker før randomisering.
16. Anamnese med umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor streptomycin og penicillin.

VED VAKSINASJON:

Inklusjonskriterier:

1. Har mottatt 6 sykluser platinabasert kjemoterapi til første vaksinasjon (minimum 4 sykluser platinabasert kjemoterapi ved alvorlig toksisitet og manglende evne til å administrere alle planlagte 6 sykluser).

2. Bekreftelse fra Centre des Thérapies Experimentales (CTE) cellulære produksjonsanlegg på at minst 6 doser vaksiner er produsert for pasienten (for arm A: PEP-DC1-vaksiner, arm B: OC-DC-vaksiner) ved CTE-celleproduksjonsanlegget .

   Har tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon (nyre, lever og benmarg), definert av følgende laboratorieresultater (fullstendig blodtelling [CBC], enzymtester) oppnådd før start av studiebehandlingen:

   • Hemoglobin ≥ 80 g/L
   • Nøytrofiltall ≥ 1,5 x G/L
   • Blodplateantall ≥ 100 G/L
   • Serumkreatinin, ≤ 1,5x institusjonell øvre normalgrense (ULN) eller kreatininclearance ≥ 40 ml/min, beregnet ved bruk av formelen for kronisk nyresykdom epidemiologisk samarbeid (CKD-EPI)
   • Serumbilirubin ≤ 1 ULN (unntatt personer med Gilberts syndrom som må ha et totalt bilirubinnivå på <3,0 x ULN)
   • AST/ALT ≤ 3 x ULN
   • Alkalisk fosfatase ≤ 1,5 x ULN
   • Koagulasjon: International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia; Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.
3. Har ingen tegn på sykdom bekreftet ved datastyrt tomografi (CT)-skanning av bryst/buk/bekken (dvs. tumorfri ved CT-skanning i henhold til RECIST v1.1) og CA 125 Gynecologic Cancer InterGroup (GCIC) kriterier (dvs. normalt CA 125 blodnivå) før start av studiebehandlingen.

4. Har kommet seg etter eventuelle toksiske effekter av tidligere kjemoterapi til ≤ grad 1 i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v.5.0) bortsett fra toksisiteter beskrevet nedenfor, så lenge de ikke setter pasientens tilstand i fare og krever ikke systemiske immunsuppressive steroider i noen dose, inkludert men ikke begrenset til:

   • Utmattelse
   • Alopecia
   • Hudlidelser
   • Stabil nevropati
   • Endokrinopatier som krever erstatningsbehandling Merk: For andre medisinske tilstander, eller for annen toksisitet med høyere grad, men kontrollert av adekvat behandling, er forhåndsdiskusjon og avtale med sponsor obligatorisk.

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert men ikke begrenset til prednison, deksametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-tumor nekrosefaktor (anti-TNF) midler) innen 4 uker før første studiebehandling.

   Unntak:

   • Pasienter som får akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose deksametason mot kvalme) eller fysiologiske erstatningsdoser (dvs. prednison 5-7,5 mg/dag eller annet) for binyrebarksvikt kan bli registrert i studiet.
   • Bruk av inhalerte kortikosteroider og mineralkortikoider (f.eks. fludrokortison) er tillatt.

   • Standard premedisinering av paklitaksel, docetaksel, nab-paclitaxel eller Caelyx (pegylert liposomal doksorubicin, dvs. PLD).

     1. Når tre ukentlig 175 mg/m2 paklitaksel gis: 20 mg deksametason administrert 12 timer og 6 timer før paklitaksel administrering (eller i henhold til institusjonens retningslinjer) under siste kjemoterapisyklus (C6D1) er tillatt.
     2. Når ukentlig 80 mg/m2 paklitaksel gis: på behandlingsdagen tillates administrering av en enkeltdose på 8 mg deksametason før administrering av paklitaksel.
   • Behandling av sent debuterende kvalme og behandling av allergisk reaksjon indusert av SOC-kjemoterapi
2. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 8 uker før start av studiebehandling. Unntak: Influensavaksine bør kun gis i influensasesongen (omtrent oktober til mars). Pasienter må ikke motta levende, svekket influensavaksine innen 4 uker før studiebehandlingen starter.
3. Andre sykdommer, hjerte-, metabolsk eller annen dysfunksjon, fysiske undersøkelsesfunn eller kliniske laboratoriefunn etter screeningbesøket som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel eller som kan påvirke tolkningen av resultatene eller gjengi pasient med høy risiko for behandlingskomplikasjoner.