Вакцины PEP-DC и OC-DC при серозной карциноме яичников высокой степени злокачественности (CHUV-OVACURE)

Включение пациентов будет проходить в два этапа (при скрининге перед рандомизацией и при оценке после производства вакцины) условий, необходимых для начала вакцинации. Перед вакцинацией пациенты должны соответствовать всем критериям, описанным в этом разделе.

НА ПОКАЗЕ:

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия
2. Гистологически подтвержденный диагноз распространенной стадии III или IV по FIGO, серозной карциномы яичников высокой степени злокачественности (HGSOC).
3. Перенесенный ПДС или ИДС без макроскопической остаточной болезни (R0)

4. а. Получил как минимум 3 цикла периоперационной химиотерапии на основе платины до IDS с намерением завершить как минимум 6 циклов периоперационной химиотерапии на основе платины.

   ИЛИ б. Прошел 6 курсов адъювантной химиотерапии на основе препаратов платины после ПДС. В случае токсичности, запрещающей 6 циклов адъювантной химиотерапии на основе препаратов платины, требуется минимум 4 цикла.

5. Опухолевой материал доступен и достаточен как для приготовления OC-DC, так и для идентификации 10 лучших персонализированных пептидов (PEP), необходимых для приготовления вакцины PEP-DC.
6. Возраст ≥18 лет.
7. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
8. Желание и способность соблюдать процедуры обучения

9. Имеет адекватную гематологическую функцию и функцию органов-мишеней (почки, печень и костный мозг), определяемую следующими лабораторными результатами (общий анализ крови (ОАК), ферментные тесты), полученными в течение 14 дней до рандомизации:

   • Гемоглобин ≥ 80 г/л
   • Количество нейтрофилов ≥ 1,0 x G/L (независимо от введения фактора роста в течение 4 недель до рандомизации)
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 г/л
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5x установленной верхней границы нормы (ВГН) или клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин.
   • Билирубин в сыворотке ≤ 1 ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий уровень билирубина должен быть <3,0 x ВГН)
   • аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 3 x ВГН
   • Щелочная фосфатаза ≤ 1,5 x ВГН
   • Коагуляция: международное нормализованное отношение (INR) или протромбиновое время (PT) ≤ 1,5 X ULN, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или частичное тромбопластиновое время (PTT) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов; активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 X ВГН, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.

10. Имеет адекватную серологию, определяемую следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до рандомизации:

    • Отрицательный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

    • Пациенты с активным или хроническим гепатитом В (определяемым как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при скрининге) не подходят.

      • Пациенты с перенесенной/разрешившейся инфекцией вируса гепатита В (ВГВ) (определяемой как наличие отрицательного теста на HBsAg и положительный результат теста на антитела к коровому антигену гепатита В (анти-HBc)) имеют право на участие, если тест на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) ВГВ отрицательный. .
      • ДНК ВГВ должна быть получена у пациентов с положительными антителами к кору гепатита В до начала исследуемого лечения.
    • Пациенты с активным гепатитом С не имеют права. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.
11. Отсутствие каких-либо психологических, семейных, социологических или географических условий, потенциально препятствующих соблюдению протокола исследования.
12. Пациент может пройти лейкаферез

Критерий исключения:

1. Предусмотрена вторичная операция по удалению опухоли.
2. Предшествующее воздействие антител против цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного белка 4 (CTLA4) и против запрограммированной гибели клеток 1 (PD1) / против лиганда запрограммированной гибели клеток (PD-L1) или другой иммунотерапии.
3. Женщина детородного возраста (WOCBP). По определению, все пациенты с HGSOC стадии III–IV по FIGO, перенесшие ПДС или ИДС, перенесут тотальную гистерэктомию с двусторонней сальпингоофорэктомией и, следовательно, будут женщинами без детородного потенциала. Таким образом, не нужно проводить тесты на беременность, потому что в этом испытании не будет участвовать WOCBP.
4. Кормящие женщины
5. Другие злокачественные новообразования в течение 2 лет до рандомизации, за исключением тех (например, протоковая карцинома молочной железы in situ и цервикальная интраэпителиальная неоплазия), лечение которых проводилось с лечебной целью. Пациенты с прогнозируемой 5-летней безрецидивной выживаемостью ≥95% могут быть включены по усмотрению исследователя.
6. Пациенты с диагнозом паранеопластический синдром.
7. Текущее, недавнее (в течение 4 недель до рандомизации) или запланированное участие в экспериментальном исследовании лекарств.
8. У пациента серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости.
9. Пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) исключаются. Пациенты с высоким риском кровотечения или любым другим наследственным нарушением свертывания крови могут быть включены в исследование после тщательного обследования по усмотрению главного исследователя (PI).

10. Прошлая история с сердечными или сосудистыми проблемами:

    1. Застойная сердечная недостаточность класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
    2. История инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение 6 месяцев до рандомизации
    3. История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до рандомизации
    4. Значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического лечения, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до рандомизации
    5. Признаки геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
    6. У пациента заболевание периферических сосудов II степени или выше.
    7. У пациента имеется клинически значимое заболевание периферических артерий, например, с хромотой, в течение 6 месяцев до рандомизации.
11. Любые другие заболевания, нарушение обмена веществ, данные физикального обследования или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказывают применение исследуемого препарата или могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения. .
12. У пациента аллотрансплантаты органов.
13. Известная гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого препарата.

14. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит.

    1. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, имеют право на участие в этом исследовании.
    2. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом I типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, имеют право на участие.
15. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 8 недель до рандомизации. Исключение: прививку от гриппа следует проводить только в сезон гриппа (примерно с октября по март). Пациенты не должны получать живую аттенуированную гриппозную вакцину в течение 4 недель до рандомизации.
16. Реакция гиперчувствительности немедленного типа на стрептомицин и пенициллин в анамнезе.

ПРИ ВАКЦИНАЦИИ:

Критерии включения:

1. Получил 6 курсов химиотерапии на основе платины до первой вакцинации (минимум 4 цикла химиотерапии на основе платины в случае тяжелой токсичности и невозможности провести все запланированные 6 циклов).

2. Подтверждение Центра экспериментальной терапии (CTE) по производству клеток о том, что для пациента было произведено не менее 6 доз вакцин (для группы A: вакцины PEP-DC1, группа B: вакцины OC-DC) на предприятии по производству клеток CTE .

   Имеет адекватную гематологическую функцию и функцию органов-мишеней (почек, печени и костного мозга), что определяется следующими лабораторными результатами (общий анализ крови [CBC], ферментные тесты), полученными до начала исследуемого лечения:

   • Гемоглобин ≥ 80 г/л
   • Количество нейтрофилов ≥ 1,5 x G/L
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 г/л
   • Креатинин сыворотки, ≤ 1,5x установленного верхнего предела нормы (ВГН) или клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин, рассчитанный по формуле Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI)
   • Билирубин в сыворотке ≤ 1 ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий уровень билирубина должен быть <3,0 x ВГН)
   • АСТ/АЛТ ≤ 3 x ВГН
   • Щелочная фосфатаза ≤ 1,5 x ВГН
   • Коагуляция: международное нормализованное отношение (INR) или протромбиновое время (PT) ≤ 1,5 X ULN, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или PTT находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов; Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
3. Не имеет признаков заболевания, подтвержденных компьютерной томографией (КТ) органов грудной клетки/брюшной полости/таза (т.е. отсутствие опухоли по данным компьютерной томографии в соответствии с RECIST v1.1) и критерии CA 125 Gynecologic Cancer InterGroup (GCIC) (т.е. нормальный уровень СА 125 в крови) до начала исследуемого лечения.

4. Выздоровел от любых токсических эффектов предшествующей химиотерапии до ≤ степени 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE v.5.0), за исключением токсичности, описанной ниже, при условии, что они не подвергают риску состояние пациента и не требуют системных иммуносупрессивных стероидов в любой дозе, включая, но не ограничиваясь:

   • Усталость
   • Алопеция
   • Кожные заболевания
   • Стабильная невропатия
   • Эндокринопатия, требующая заместительного лечения. Примечание. При других заболеваниях или любой другой токсичности более высокой степени, но контролируемой адекватным лечением, обязательно предварительное обсуждение и согласование со спонсором.

Критерий исключения:

1. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли (анти-ФНО)) в течение 4 недель до первого исследуемого лечения.

   Исключения:

   • Могут быть включены пациенты, получающие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократная доза дексаметазона при тошноте) или физиологические заместительные дозы (например, преднизолон 5-7,5 мг/день или другой) при надпочечниковой недостаточности. В исследовании.
   • Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона).

   • Стандартная премедикация паклитакселом, доцетакселом, наб-паклитакселом или Кэликсом (пегилированный липосомальный доксорубицин, т.е. ПЛД).

     1. При назначении паклитаксела в дозе 175 мг/м2 три раза в неделю: допускается введение 20 мг дексаметазона за 12 и 6 часов до введения паклитаксела (или в соответствии с рекомендациями Института) во время последнего цикла химиотерапии (C6D1).
     2. При еженедельном введении 80 мг/м2 паклитаксела: в день лечения допускается введение однократной дозы 8 мг дексаметазона перед введением паклитаксела.
   • Лечение тошноты с поздним началом и лечение аллергических реакций, вызванных химиотерапией SOC
2. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 8 недель до начала исследуемого лечения. Исключение: прививку от гриппа следует проводить только в сезон гриппа (примерно с октября по март). Пациенты не должны получать живую аттенуированную гриппозную вакцину в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
3. Любые другие заболевания, сердечная, метаболическая или другая дисфункция, результаты физикального осмотра или клинические лабораторные данные после визита для скрининга, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое противопоказывает использование исследуемого препарата или может повлиять на интерпретацию результатов или сделать пациент с высоким риском осложнений лечения.