Szczepionka PEP-DC i OC-DC w surowiczym raku jajnika o wysokim stopniu złośliwości (CHUV-OVACURE)

Rekrutacja pacjentów będzie przebiegać zgodnie z dwuetapową procedurą (podczas badania przesiewowego przed randomizacją i podczas oceny po wyprodukowaniu szczepionki) warunków wymaganych do rozpoczęcia szczepienia. Przed otrzymaniem jakiegokolwiek szczepienia pacjenci muszą spełniać wszystkie kryteria opisane w tym punkcie.

NA PROJEKCIE:

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany formularz świadomej zgody
2. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie zaawansowanego surowiczego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości (HGSOC) w stopniu zaawansowania FIGO III lub IV
3. Przeszedł PDS lub IDS bez makroskopowej choroby resztkowej, (R0)

4. A. Otrzymał co najmniej 3 cykle okołooperacyjnej chemioterapii opartej na platynie przed IDS, z zamiarem ukończenia co najmniej 6 cykli okołooperacyjnej chemioterapii opartej na platynie.

   LUB b. Ukończył 6 cykli uzupełniającej chemioterapii opartej na platynie po PDS. W przypadku toksyczności uniemożliwiającej 6 cykli uzupełniającej chemioterapii opartej na związkach platyny, wymagane są minimum 4 cykle.

5. Materiał guza jest dostępny i wystarczający zarówno do przygotowania OC-DC, jak i identyfikacji 10 spersonalizowanych peptydów (PEP) wymaganych do przygotowania szczepionki PEP-DC.
6. Wiek ≥18 lat.
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
8. Chętny i zdolny do przestrzegania procedur badawczych

9. Ma odpowiednią funkcję hematologiczną i narządów końcowych (nerki, wątroba i szpik kostny), określoną na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych (morfologia krwi, testy enzymatyczne) uzyskanych w ciągu 14 dni przed randomizacją:

   • Hemoglobina ≥ 80 g/l
   • Liczba neutrofili ≥ 1,0 x G/l (niezależnie od podania czynnika wzrostu w ciągu 4 tygodni przed randomizacją)
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 G/l
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5x instytucjonalna górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min.
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1 GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić <3,0 x GGN)
   • aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) / transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 3 x GGN
   • Fosfataza alkaliczna ≤ 1,5 x GGN
   • Koagulacja: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 X ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych; czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.

10. Ma odpowiednią serologię określoną przez następujące wyniki laboratoryjne uzyskane w ciągu 14 dni przed randomizacją:

    • Negatywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)

    • Pacjenci z czynnym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego) nie kwalifikują się.

      • Pacjenci z przebytym/uleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc)) kwalifikują się, jeśli wynik testu kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV jest ujemny .
      • DNA HBV należy uzyskać u pacjentów z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
    • Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C nie kwalifikują się. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV.
11. Brak jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania.
12. Pacjent może poddać się leukaferezie

Kryteria wyłączenia:

1. Przewiduje się wtórną operację odciążenia.
2. Wcześniejsza ekspozycja na przeciwciała przeciw cytotoksycznemu białku związanemu z limfocytami T 4 (CTLA4) i przeciwciała przeciw zaprogramowanej śmierci komórkowej 1 (PD1) / przeciwko ligandowi zaprogramowanej śmierci komórkowej (PD-L1) lub inną immunoterapię.
3. Kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP). Z definicji wszyscy pacjenci z HGSOC w stopniu FIGO III do IV, którzy przeszli PDS lub IDS, zostaną poddani całkowitej histerektomii z obustronnym wycięciem jajników i jajników, a zatem będą kobietami bez zdolności do zajścia w ciążę. W związku z tym nie trzeba wykonywać żadnych testów ciążowych, ponieważ do tego badania nie zostanie włączony żaden WOCBP.
4. Kobiety karmiące piersią
5. Inne nowotwory złośliwe w ciągu 2 lat przed randomizacją, z wyjątkiem tych (na przykład rak przewodowy in situ piersi i śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy) leczonych z zamiarem wyleczenia. Pacjenci z przewidywanym 5-letnim odsetkiem przeżycia bez nawrotu choroby ≥95% mogą zostać włączeni według uznania badacza.
6. Pacjenci z rozpoznaniem zespołu paranowotworowego.
7. Obecny, niedawny (w ciągu 4 tygodni przed randomizacją) lub planowany udział w eksperymentalnym badaniu leku.
8. Pacjent ma poważną, niegojącą się ranę, wrzód lub złamanie kości.
9. Pacjenci z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) są wykluczeni. Pacjenci z dużym ryzykiem krwawienia lub innymi dziedzicznymi zaburzeniami krzepnięcia mogą zostać włączeni do badania po starannej ocenie, według uznania głównego badacza (PI).

10. Historia z problemami sercowymi lub naczyniowymi:

    1. Zastoinowa niewydolność serca klasy II lub wyższej wg New York Heart Association
    2. Historia zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
    3. Historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
    4. Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
    5. Stwierdzenie skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii (przy braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego)
    6. Pacjent ma chorobę naczyń obwodowych stopnia II lub wyższego.
    7. Pacjent ma klinicznie istotną chorobę tętnic obwodowych, np. z chromaniem przestankowym, w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
11. Wszelkie inne choroby, dysfunkcje metaboliczne, wyniki badań fizykalnych lub badań laboratoryjnych dające uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia .
12. Pacjent ma alloprzeszczepy narządów.
13. Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik badanego leku

14. Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym miastenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych.

    1. Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy.
    2. Kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu I stosujący stabilny schemat insuliny
15. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 8 tygodni przed randomizacją. Wyjątek: Szczepienie przeciw grypie powinno być wykonywane wyłącznie w sezonie zachorowań na grypę (w przybliżeniu od października do marca). Pacjenci nie mogą otrzymać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie w ciągu 4 tygodni przed randomizacją.
16. Historia natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na streptomycynę i penicylinę.

PODCZAS SZCZEPIENIA:

Kryteria przyjęcia:

1. Do pierwszego szczepienia otrzymał 6 cykli chemioterapii opartej na platynie (minimum 4 cykle chemioterapii opartej na platynie w przypadku ciężkiej toksyczności i niemożności podania wszystkich planowanych 6 cykli).

2. Potwierdzenie z zakładu produkującego komórki Centre des Thérapies Experimentales (CTE), że dla pacjenta wyprodukowano co najmniej 6 dawek szczepionek (dla Grupy A: szczepionki PEP-DC1, Ramię B: szczepionki OC-DC) w zakładzie produkującym komórki CTE .

   Ma odpowiednią funkcję hematologiczną i narządów końcowych (nerki, wątroba i szpik kostny), określoną na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych (morfologia krwi [CBC], testy enzymatyczne) uzyskanych przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:

   • Hemoglobina ≥ 80 g/l
   • Liczba neutrofilów ≥ 1,5 x G/l
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 G/l
   • Stężenie kreatyniny w surowicy, ≤ 1,5-krotność instytucjonalnej górnej granicy normy (GGN) lub klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min, obliczony przy użyciu wzoru CKD-EPI (ang. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI)
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1 GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić <3,0 x GGN)
   • AspAT/AlAT ≤ 3 x GGN
   • Fosfataza alkaliczna ≤ 1,5 x GGN
   • Koagulacja: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 X ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów; Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.
3. Nie ma dowodów na chorobę potwierdzoną tomografią komputerową (CT) klatki piersiowej/brzucha/miednicy (tj. wolny od guza w tomografii komputerowej zgodnie z kryteriami RECIST v1.1) i CA 125 Gynecologic Cancer InterGroup (GCIC) (tj. prawidłowy poziom CA 125 we krwi) przed rozpoczęciem badanego leczenia.

4. Wyzdrowiał po wszelkich toksycznych skutkach wcześniejszej chemioterapii do stopnia ≤ 1. zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologii dotyczącymi zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v.5.0), z wyjątkiem toksyczności opisanych poniżej, o ile nie zagrażają one zdrowiu pacjenta i nie wymagają ogólnoustrojowych sterydów immunosupresyjnych w żadnej dawce, w tym między innymi:

   • Zmęczenie
   • łysienie
   • Schorzenia skóry
   • Stabilna neuropatia
   • Endokrynopatie wymagające leczenia zastępczego Uwaga: W przypadku innych schorzeń lub innych toksyczności wyższego stopnia, ale kontrolowanych przez odpowiednie leczenie, konieczna jest uprzednia dyskusja i uzgodnienie ze sponsorem.

Kryteria wyłączenia:

1. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, deksametazonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu (anty-TNF)) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym badanym leczeniem.

   Wyjątki:

   • Pacjenci, którzy otrzymują doraźne, niskodawkowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności) lub fizjologiczne dawki zastępcze (tj. prednizon 5-7,5 mg/dobę lub inne) z powodu niewydolności nadnerczy, mogą zostać włączeni W badaniu.
   • Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu).

   • Standardowa premedykacja paklitakselem, docetakselem, nab-paklitakselem lub preparatem Caelyx (pegylowana liposomalna doksorubicyna, tj. PLD).

     1. Przy podawaniu paklitakselu w dawce 175 mg/m2 co trzy tygodnie: Dozwolone jest podanie 20 mg deksametazonu 12 godzin i 6 godzin przed podaniem paklitakselu (lub zgodnie z wytycznymi instytucji) podczas ostatniego cyklu chemioterapii (C6D1).
     2. W przypadku podawania paklitakselu w dawce 80 mg/m2 pc. raz w tygodniu: w dniu leczenia dozwolone jest podanie pojedynczej dawki 8 mg deksametazonu przed podaniem paklitakselu.
   • Leczenie nudności o późnym początku i leczenie reakcji alergicznej wywołanej chemioterapią SOC
2. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 8 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Wyjątek: Szczepienie przeciw grypie powinno być wykonywane wyłącznie w sezonie zachorowań na grypę (w przybliżeniu od października do marca). Pacjenci nie mogą otrzymać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
3. Wszelkie inne choroby, dysfunkcje serca, metaboliczne lub inne, wyniki badań fizykalnych lub wyników badań laboratoryjnych od czasu wizyty przesiewowej, dające uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub sprawić, że pacjent z grupy wysokiego ryzyka powikłań leczenia.