PEP-DC- und OC-DC-Impfstoff bei hochgradigem serösem Ovarialkarzinom (CHUV-OVACURE)

Die Patientenrekrutierung erfolgt nach einem zweistufigen Verfahren (beim Screening vor der Randomisierung und bei der Beurteilung nach der Impfstoffherstellung) der Bedingungen, die für den Beginn der Impfung erforderlich sind. Die Patienten müssen alle in diesem Abschnitt beschriebenen Kriterien erfüllen, bevor sie eine Impfung erhalten.

BEI DER VORFÜHRUNG:

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung
2. Histologisch bestätigte Diagnose eines hochgradigen serösen Ovarialkarzinoms (HGSOC) im FIGO-Stadium III oder IV
3. PDS oder IDS ohne makroskopische Resterkrankung durchgemacht (R0)

4. A. Erhielt mindestens 3 Zyklen perioperativer platinbasierter Chemotherapie vor IDS mit der Absicht, mindestens 6 Zyklen perioperativer platinbasierter Chemotherapie abzuschließen.

   ODER b. Hat 6 Zyklen einer adjuvanten platinbasierten Chemotherapie nach PDS abgeschlossen. Im Falle einer Toxizität, die 6 Zyklen einer adjuvanten platinbasierten Chemotherapie verbietet, sind mindestens 4 Zyklen erforderlich.

5. Tumormaterial ist sowohl für die OC-DC-Präparation als auch für die Identifizierung der 10 wichtigsten personalisierten Peptide (PEPs) verfügbar und ausreichend, die für die PEP-DC-Impfstoffpräparation erforderlich sind.
6. Alter ≥18 Jahre.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
8. Bereit und in der Lage, die Studienverfahren einzuhalten

9. Hat eine angemessene hämatologische und Endorganfunktion (Niere, Leber und Knochenmark), definiert durch die folgenden Laborergebnisse (vollständiges Blutbild (CBC), Enzymtests), die innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung erhalten wurden:

   • Hämoglobin ≥ 80 g/l
   • Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x G/L (unabhängig von der Verabreichung des Wachstumsfaktors innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung)
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 G/L
   • Serumkreatinin ≤ 1,5x Institutional Upper Limit of Normal (ULN) oder Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min.
   • Serumbilirubin ≤ 1 ULN (ausgenommen Patienten mit Gilbert-Syndrom, die einen Gesamtbilirubinspiegel von <3,0 x ULN haben müssen)
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) / Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 3 x ULN
   • Alkalische Phosphatase ≤ 1,5 x ULN
   • Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt; aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, das Subjekt erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt.

10. Hat eine angemessene Serologie, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung erhalten wurden:

    • Negativer Test auf Human Immunodeficiency Virus (HIV)

    • Patienten mit aktiver oder chronischer Hepatitis B (definiert als Patienten mit einem positiven Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) sind nicht teilnahmeberechtigt.

      • Patienten mit vergangener/abgeklärter Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Antikörpertest gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen (Anti-HBc)) kommen in Frage, wenn der HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Test negativ ist .
      • Bei Patienten mit positivem Hepatitis-B-Core-Antikörper muss vor Beginn der Studienbehandlung HBV-DNA gewonnen werden.
    • Patienten mit aktiver Hepatitis C sind nicht förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.
11. Fehlen jeglicher psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die die Einhaltung des Studienprotokolls potenziell behindern könnten.
12. Der Patient kann sich einer Leukapherese unterziehen

Ausschlusskriterien:

1. Eine sekundäre Debulking-Operation ist vorgesehen.
2. Vorheriger Kontakt mit Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4 (CTLA4) und Anti-Programmed Cell Death 1 (PD1) / Anti-Programmed Cell Death Ligand (PD-L1) Antikörpern oder einer anderen Immuntherapie.
3. Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP). Per Definition werden alle Patientinnen mit HGSOC im FIGO-Stadium III bis IV, die sich einer PDS oder IDS unterzogen haben, einer totalen Hysterektomie mit bilateraler Salpingo-Oophorektomie unterzogen und sind daher Frauen ohne gebärfähiges Potenzial. Daher müssen keine Schwangerschaftstests durchgeführt werden, da kein WOCBP in diese Studie aufgenommen wird.
4. Stillende Frauen
5. Andere bösartige Erkrankungen innerhalb von 2 Jahren vor der Randomisierung, außer denen (z. B. duktales Karzinom in situ der Brust und zervikale intraepitheliale Neoplasie), die mit kurativer Absicht behandelt wurden. Patienten mit einer prognostizierten rezidivfreien 5-Jahres-Überlebensrate von ≥95 % können nach Ermessen des Prüfarztes eingeschlossen werden.
6. Patienten mit Diagnose eines paraneoplastischen Syndroms.
7. Aktuelle, aktuelle (innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung) oder geplante Teilnahme an einer experimentellen Arzneimittelstudie.
8. Der Patient hat eine schwere, nicht heilende Wunde, ein Geschwür oder einen Knochenbruch.
9. Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel sind ausgeschlossen. Patienten mit hohem Blutungsrisiko oder anderen erblichen Gerinnungsstörungen können nach sorgfältiger Beurteilung nach Ermessen des Hauptprüfarztes (PI) aufgenommen werden.

10. Vorgeschichte mit Herz- oder Gefäßproblemen:

    1. New York Heart Association Klasse II oder höher kongestive Herzinsuffizienz
    2. Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
    3. Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
    4. Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
    5. Nachweis einer Blutungsneigung oder signifikanter Gerinnungsstörung (ohne therapeutische Antikoagulation)
    6. Der Patient hat eine periphere Gefäßerkrankung Grad II oder höher.
    7. Der Patient hat innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung eine klinisch signifikante periphere Arterienerkrankung, z. B. solche mit Claudicatio.
11. Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde der körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen können .
12. Der Patient hat Organtransplantate.
13. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Studienmedikaments

14. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis.

    1. Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, sind für diese Studie geeignet.
    2. Patienten mit kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus mit stabiler Insulinbehandlung sind geeignet
15. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 8 Wochen vor der Randomisierung. Ausnahme: Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (ca. Oktober bis März) durchgeführt werden. Die Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff erhalten.
16. Geschichte der unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion auf Streptomycin und Penicillin.

BEI DER IMPFUNG:

Einschlusskriterien:

1. Hat 6 Zyklen platinbasierter Chemotherapie bis zur ersten Impfung erhalten (mindestens 4 Zyklen platinbasierte Chemotherapie im Falle schwerer Toxizität und Unfähigkeit, alle geplanten 6 Zyklen zu verabreichen).

2. Bestätigung der Zellfabrik des Centre des Thérapies Experimentales (CTE), dass mindestens 6 Impfstoffdosen für den Patienten (für Arm A: PEP-DC1-Impfstoffe, Arm B: OC-DC-Impfstoffe) in der Zellfabrik des CTE hergestellt wurden .

   Hat eine angemessene hämatologische und Endorganfunktion (Niere, Leber und Knochenmark), definiert durch die folgenden Laborergebnisse (großes Blutbild [CBC], Enzymtests), die vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurden:

   • Hämoglobin ≥ 80 g/l
   • Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x G/L
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 G/L
   • Serumkreatinin, ≤ 1,5x Institutional Upper Limit of Normal (ULN) oder Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min, berechnet nach der Formel der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
   • Serumbilirubin ≤ 1 ULN (ausgenommen Patienten mit Gilbert-Syndrom, die einen Gesamtbilirubinspiegel von <3,0 x ULN haben müssen)
   • AST/ALT ≤ 3 x ULN
   • Alkalische Phosphatase ≤ 1,5 x ULN
   • Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt; Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt.
3. Hat keine durch Computertomographie (CT) bestätigten Anzeichen einer Krankheit von Brust/Bauch/Becken (d. h. tumorfrei durch CT-Scan gemäß RECIST v1.1) und CA 125 Gynecologic Cancer InterGroup (GCIC)-Kriterien (d. h. normaler CA 125-Blutspiegel) vor Beginn der Studienbehandlung.

4. Hat sich von allen toxischen Wirkungen einer vorherigen Chemotherapie auf ≤ Grad 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v.5.0) des National Cancer Institute erholt, mit Ausnahme der unten beschriebenen Toxizitäten, solange sie den Zustand des Patienten nicht gefährden und benötigen keine systemischen immunsuppressiven Steroide in irgendeiner Dosis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Ermüdung
   • Alopezie
   • Hautkrankheiten
   • Stabile Neuropathie
   • Endokrinopathien, die eine Ersatzbehandlung erfordern Hinweis: Bei anderen Erkrankungen oder bei jeder anderen Toxizität mit einem höheren Grad, die jedoch durch eine angemessene Behandlung kontrolliert wird, ist eine vorherige Diskussion und Vereinbarung mit dem Sponsor obligatorisch.

Ausschlusskriterien:

1. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (Anti-TNF)-Mittel) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienbehandlung.

   Ausnahmen:

   • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) oder physiologische Ersatzdosen (d. h. Prednison 5-7,5 mg/Tag oder andere) wegen Nebenniereninsuffizienz erhalten, können aufgenommen werden in der Studie.
   • Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralkortikoiden (z. B. Fludrocortison) ist erlaubt.

   • Standard-Prämedikation von Paclitaxel, Docetaxel, nab-Paclitaxel oder Caelyx (pegyliertes liposomales Doxorubicin, d. h. PLD).

     1. Bei dreiwöchentlicher Gabe von 175 mg/m2 Paclitaxel: 20 mg Dexamethason, verabreicht 12 Stunden und 6 Stunden vor der Paclitaxel-Verabreichung (oder gemäß den Richtlinien der Institution) während des letzten Chemotherapiezyklus (C6D1), ist erlaubt.
     2. Bei wöchentlicher Verabreichung von 80 mg/m2 Paclitaxel: Am Tag der Behandlung ist die Verabreichung einer Einzeldosis von 8 mg Dexamethason vor der Verabreichung von Paclitaxel erlaubt.
   • Behandlung von spät einsetzender Übelkeit und Behandlung von durch SOC-Chemotherapie induzierten allergischen Reaktionen
2. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 8 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Ausnahme: Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (ca. Oktober bis März) durchgeführt werden. Die Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff erhalten.
3. Alle anderen Erkrankungen, Herz-, Stoffwechsel- oder sonstigen Funktionsstörungen, Befunde der körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde seit dem Screening-Besuch, die den begründeten Verdacht auf eine Erkrankung oder einen Zustand ergeben, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder beeinträchtigen können Patienten mit hohem Risiko von Behandlungskomplikationen.