Bezpečnost a účinnost perorálního podávání fágového koktejlu, VRELysin™, u zdravých subjektů a subjektů kolonizovaných VRE

KRITÉRIA FÁZE 1 ZAHRNUTÍ:

Aby se mohl zúčastnit segmentu Fáze 1 studie, musí každý subjekt splňovat VŠECHNA následující kritéria:

1. Věk 18 až 50 let.
2. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥19 kg/m2 až ≤40 kg/m2.
3. Má schopnost porozumět postupům studie a rizikům spojeným se studií, dobrovolně souhlasí s účastí udělením písemného informovaného souhlasu a je ochoten dodržovat dávkování a rozvrh návštěv. Subjekt musí být schopen číst, porozumět a vyplňovat dotazníky a paměťové pomůcky.
4. Souhlasí s tím, že se během studie nezapíše do další studie zkoumajícího výzkumného agenta, s výjimkou experimentální léčby související s potenciálně život zachraňujícím nebo koronavirovým onemocněním z roku 2019 (COVID-19).
5. Dobrý celkový zdravotní stav prokázaný anamnézou, fyzikálním vyšetřením a screeningovými laboratorními testy nebo klinickými laboratorními abnormalitami podle klinického posouzení hlavního zkoušejícího (PI).
6. Souhlasí s tím, že nebude darovat krev nebo krevní produkty během účasti ve studii nebo po dobu 30 dnů po dokončení účasti ve studii.
7. Má negativní sérologické výsledky na HIV, povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a protilátky proti viru hepatitidy C (HCV).

8. Ženy musí mít negativní těhotenský test na beta lidský choriový gonadotropin (β-HCG) v séru nebo moči při screeningu a do 24 hodin od počáteční léčby v den 1.

   A. Osoby, které NEJSOU reprodukčně schopné, protože podstoupily totální hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii (ověřeno lékařskou dokumentací), nemusí podstupovat těhotenský test.

9. Ženy s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce, definované jako důsledné a správné používání antikoncepční metody doporučené FDA nebo kombinace metod v souladu s etiketou produktu. Například:

   1. Bariérová metoda (jako jsou kondomy, bránice nebo cervikální čepice) používaná ve spojení se spermicidem a jinou metodou, jako je hormonální antikoncepce na předpis;
   2. Nitroděložní tělísko (IUD);
   3. Hormonální antikoncepce na předpis užívaná nebo podávaná orálně (pilulka), transdermální (náplast) subdermální nebo intramuskulární cestou používaná v kombinaci s jinou metodou, jako jsou bariérové ​​metody;
   4. Úplná abstinence;
   5. Sterilizace mužského partnera monogamní účastnice před vstupem do studie.

   Poznámka: Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

10. Ženy musí také souhlasit s tím, že nebudou usilovat o těhotenství pomocí alternativních metod, jako je umělá inseminace nebo oplodnění in vitro, dokud nebude dokončena poslední požadovaná studijní návštěva.
11. Muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce, definované jako konzistentní a správné používání antikoncepční metody doporučené FDA v souladu s etiketou produktu (viz výše), po dobu trvání studie a zdržet se darování spermatu během tohoto období.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ FÁZE 1:

Aby byly způsobilé k účasti ve fázi 1, subjekty NESMÍ splňovat ŽÁDNÉ z následujících kritérií:

1. Vyšetřovací výzkumné látky přijaté do 30 dnů před prvním ošetřením.
2. Těhotné nebo kojící.
3. Pravidelné (ne více než jednou týdně) užívání léků proti průjmu, změkčovačů stolice, laxativ, antacidů nebo jiných prostředků ke snížení kyselosti žaludku.
4. Použití perorálních nebo intravenózních antimikrobiálních látek do 2 týdnů od zahájení studie nebo plánovaného použití během aktivní fáze studie. Lokální léčba je povolena.
5. Inhibitory protonové pumpy, H2 blokátory nebo antacida do 48 hodin před podáním nebo plánovaným použitím během aktivní fáze studie.
6. Abnormální vzory střev, definované <3 stolicemi týdně nebo >2 stolicemi denně v průměru za posledních 6 měsíců.
7. Průjem v anamnéze během 7 dnů před léčbou. Ambulantní průjem je definován jako ≥ 3 nezformované (3. stupně nebo vyšší) řídká stolice za 24 hodin.
8. Užívání perorálních doplňkových probiotik ve formě pilulek nebo tablet do 2 týdnů od zahájení studie nebo plánovaného užívání během aktivní fáze studie.
9. Anamnéza myokarditidy, perikarditidy, kardiomyopatie, městnavého srdečního selhání s trvalými následky, klinicky významné arytmie (včetně jakékoli arytmie vyžadující léčbu, léčbu nebo klinické sledování).

10. Klinicky významný zdravotní stav, nálezy fyzikálního vyšetření, klinicky významné abnormální laboratorní výsledky nebo minulá anamnéza s klinicky významnými důsledky pro současné zdraví. Klinicky významný stav nebo proces zahrnuje, ale není omezen na:

    1. Jakákoli kontraindikace opakovaných odběrů krve;
    2. Stav nebo proces, jehož známky nebo příznaky lze zaměnit s reakcemi na léčbu;
    3. Cokoli z následujících za posledních 10 let: Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, onemocnění dráždivého tračníku, celiakie, žaludeční nebo střevní vředy nebo 2 nebo více epizod zánětlivé artritidy (bolest kloubů a otoky);
    4. Bakteriální infekce v době zápisu;
    5. Krev ve stolici více než 2krát (kromě malých množství z namáhání) za posledních 12 měsíců;
    6. Opakující se průjem (>5 epizod za posledních 6 měsíců, z nichž každá trvá >3 dny nebo déle).
11. Anamnéza nadměrné konzumace alkoholu nebo drogové závislosti v posledních 3 letech.
12. Jakýkoli zdravotní, psychiatrický, pracovní nebo jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího narušoval nebo sloužil jako kontraindikace dodržování protokolu, hodnocení bezpečnosti nebo schopnosti subjektu dát informovaný souhlas.
13. Psychiatrický stav, který vylučuje dodržování protokolu. Konkrétně jsou vyloučeni osoby s psychózami během posledních 3 let, s přetrvávajícím rizikem sebevraždy nebo s anamnézou sebevražedného pokusu nebo gesta během posledních 3 let.
14. Porucha krvácení diagnostikovaná lékařem (např. nedostatek faktoru, koagulopatie nebo porucha krevních destiček vyžadující zvláštní opatření).
15. Malignita (Nevyloučeno z účasti: subjekt, kterému byla chirurgicky odstraněna malignita a který má podle odhadu výzkumníka přiměřenou jistotu trvalého vyléčení, nebo u kterého je nepravděpodobné, že by během období studie prodělal recidivu malignity).
16. Záchvatová porucha/epilepsie: Záchvat(y) v průběhu posledních 3 let v anamnéze. Rovněž vylučte, pokud subjekt užíval léky k prevenci nebo léčbě záchvatů kdykoli během posledních 3 let.
17. Asplenie: jakýkoli stav vedoucí k absenci funkční sleziny.
18. Chronické gastrointestinální onemocnění v anamnéze, včetně těžké dyspepsie, intolerance laktózy nebo jiného významného onemocnění gastrointestinálního traktu (např. syndrom/onemocnění dráždivého tračníku, syndrom zánětlivého střeva, žaludeční vřed, Crohnova choroba).
19. Jakákoli další kritéria, která by podle názoru zkoušejícího ohrozila schopnost subjektu účastnit se studie, bezpečnost studie nebo výsledky studie.
20. Známá alergie nebo přecitlivělost na pomocnou látku ve studovaném léku nebo placebu.

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ FÁZE 2A:

Aby se mohl zúčastnit segmentu Fáze 2a studie, musí každý subjekt splňovat VŠECHNA následující kritéria:

1. Věk 18 až 50 let.
2. BMI ≥19 kg/m2 až ≤40 kg/m2.
3. Má schopnost porozumět postupům studie a rizikům spojeným se studií, dobrovolně souhlasí s účastí udělením písemného informovaného souhlasu a je ochoten dodržovat dávkování a rozvrh návštěv. Subjekt musí být schopen číst, porozumět a vyplňovat dotazníky a paměťové pomůcky.
4. Souhlasí s tím, že se během studie nezapíše do další studie výzkumného výzkumného agenta, s výjimkou potenciálně život zachraňujících nebo experimentálních léčeb souvisejících s COVID-19.
5. Souhlasí s tím, že nebude darovat krev nebo krevní produkty během účasti ve studii nebo po dobu 30 dnů po dokončení účasti ve studii.
6. Má negativní sérologické výsledky na HIV, HBsAg a HCV protilátky.
7. Má 2 po sobě jdoucí pozitivní kultury stolice VRE (nejméně 7 dní od sebe), které jsou citlivé na VRELysin. Druhá kultivace stolice musí být do 7 dnů od randomizace.
8. Schopný tolerovat a užívat perorální léky v době randomizace.
9. Ženy musí mít negativní těhotenský test na β-HCG v séru nebo moči při screeningu a do 24 hodin od počáteční léčby v den 1.

10. Osoby, které NEJSOU reprodukčně schopné, protože podstoupily totální hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii (ověřeno lékařskou dokumentací), nemusí podstupovat těhotenský test.

    1. Ženy s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce, definované jako důsledné a správné používání antikoncepční metody doporučené FDA nebo kombinace metod v souladu s etiketou produktu. Například:
    2. Bariérová metoda (jako jsou kondomy, bránice nebo cervikální čepice) používaná ve spojení se spermicidem a jinou metodou, jako je hormonální antikoncepce na předpis;
    3. IUD;
    4. Hormonální antikoncepce na předpis užívaná nebo podávaná orálně (pilulka), transdermální (náplast) subdermální nebo intramuskulární cestou používaná v kombinaci s jinou metodou, jako jsou bariérové ​​metody;
    5. Úplná abstinence;
    6. Sterilizace mužského partnera monogamní účastnice před vstupem do studie.

    Poznámka: Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

11. Ženy musí také souhlasit s tím, že nebudou usilovat o těhotenství pomocí alternativních metod, jako je umělá inseminace nebo oplodnění in vitro, dokud nebude dokončena poslední požadovaná studijní návštěva.
12. Muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce, definované jako konzistentní a správné používání antikoncepční metody doporučené FDA v souladu s etiketou produktu (viz výše), po dobu trvání studie a zdržet se darování spermatu během tohoto období.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ FÁZE 2A:

Aby byly způsobilé k účasti ve fázi 2a, subjekty NESMÍ splňovat ŽÁDNÉ z následujících kritérií:

1. Vyšetřovací výzkumné látky přijaté do 30 dnů před prvním ošetřením.
2. Těhotné nebo kojící.
3. Pravidelné (ne více než jednou týdně) užívání léků proti průjmu, změkčovačů stolice, laxativ, antacidů nebo jiných prostředků ke snížení kyselosti žaludku.
4. Použití perorálních nebo intravenózních antimikrobiálních látek do 2 týdnů od zahájení studie nebo plánovaného použití během aktivní fáze studie. Lokální léčba je povolena.
5. Inhibitory protonové pumpy, H2 blokátory nebo antacida do 48 hodin před podáním nebo plánovaným použitím během aktivní fáze studie.
6. Abnormální vzory střev, definované <3 stolicemi týdně nebo >2 stolicemi denně v průměru za posledních 6 měsíců.
7. Průjem v anamnéze během 7 dnů před léčbou. Ambulantní průjem je definován jako ≥3 neformované (3. nebo vyšší stupeň) řídké stolice za 24 hodin.
8. Užívání doplňkových probiotik ve formě pilulek nebo tablet do 2 týdnů.
9. Anamnéza myokarditidy, perikarditidy, kardiomyopatie, městnavého srdečního selhání s trvalými následky, klinicky významné arytmie (včetně jakékoli arytmie vyžadující léčbu, léčbu nebo klinické sledování).

10. Klinicky významný zdravotní stav, nálezy fyzikálního vyšetření, klinicky významné abnormální laboratorní výsledky nebo minulá anamnéza s klinicky významnými důsledky pro současné zdraví. Klinicky významný stav nebo proces zahrnuje, ale není omezen na:

    1. Jakákoli kontraindikace opakovaných odběrů krve;
    2. Stav nebo proces, jehož známky nebo příznaky lze zaměnit s reakcemi na léčbu;
    3. Cokoli z následujících za posledních 10 let: Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, onemocnění dráždivého tračníku, celiakie, žaludeční nebo střevní vředy;
    4. Krev ve stolici více než 2krát (kromě malých množství z namáhání) za posledních 12 měsíců;
    5. Opakující se průjem (>5 epizod za posledních 6 měsíců, z nichž každá trvá >3 dny nebo déle);
    6. Vyžaduje hemodialýzu.
11. Anamnéza nadměrné konzumace alkoholu nebo drogové závislosti v posledních 3 letech.
12. Jakýkoli zdravotní, psychiatrický, pracovní nebo jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího narušoval nebo sloužil jako kontraindikace dodržování protokolu, hodnocení bezpečnosti nebo schopnosti subjektu dát informovaný souhlas.
13. Psychiatrický stav, který vylučuje dodržování protokolu. Konkrétně jsou vyloučeni osoby s psychózami během posledních 3 let, s přetrvávajícím rizikem sebevraždy nebo s anamnézou sebevražedného pokusu nebo gesta během posledních 3 let.
14. Porucha krvácení diagnostikovaná lékařem (např. nedostatek faktoru, koagulopatie nebo porucha krevních destiček vyžadující zvláštní opatření).
15. Malignita (Nevyloučeno z účasti: subjekt, kterému byla chirurgicky odstraněna malignita a který má podle odhadu výzkumníka přiměřenou jistotu trvalého vyléčení, nebo u kterého je nepravděpodobné, že by během období studie prodělal recidivu malignity).
16. Záchvatová porucha/epilepsie: Záchvat(y) v průběhu posledních 3 let v anamnéze. Rovněž vylučte, pokud subjekt užíval léky k prevenci nebo léčbě záchvatů kdykoli během posledních 3 let.
17. Asplenie: jakýkoli stav vedoucí k absenci funkční sleziny.
18. Chronické gastrointestinální onemocnění v anamnéze, včetně těžké dyspepsie, intolerance laktózy nebo jiného významného onemocnění gastrointestinálního traktu (např. syndrom dráždivého tračníku, syndrom zánětlivého střeva, žaludeční vředová choroba).
19. Známá alergie nebo přecitlivělost na pomocnou látku ve studovaném léku nebo placebu.
20. Pacienti s aktivní infekcí, systémovou infekcí vyžadující léčbu nebo jakýmkoli jiným nestabilním zdravotním stavem, který by mohl narušovat cíle studie.
21. Jakákoli další kritéria, která by podle názoru zkoušejícího ohrozila schopnost subjektu účastnit se studie, bezpečnost studie nebo výsledky studie.