Veiligheid en werkzaamheid van orale toediening van de faagcocktail, VRElysin™, bij gezonde en met VRE gekoloniseerde proefpersonen

FASE 1 OPNAMECRITERIA:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan het fase 1-segment van de studie, moet elke proefpersoon aan ALLE volgende criteria voldoen:

1. Leeftijd 18 tot 50 jaar.
2. Body mass index (BMI) van ≥19 kg/m2 tot ≤40 kg/m2.
3. Heeft het vermogen om de onderzoeksprocedures en de risico's van het onderzoek te begrijpen, gaat vrijwillig akkoord met deelname door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en is bereid zich te houden aan de doserings- en bezoekschema's. De proefpersoon moet vragenlijsten en geheugensteuntjes kunnen lezen, begrijpen en invullen.
4. Stemt ermee in zich niet in te schrijven voor een ander onderzoek van een onderzoeksagent tijdens het onderzoek, met uitzondering van mogelijk levensreddende of coronavirusziekte van 2019 (COVID-19)-gerelateerde experimentele behandelingen.
5. Goede algemene gezondheid zoals blijkt uit medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en screening laboratoriumtests of klinische laboratoriumafwijkingen volgens klinisch oordeel van de hoofdonderzoeker (PI).
6. Stemt ermee in geen bloed of bloedproducten te doneren tijdens deelname aan het onderzoek of gedurende 30 dagen na voltooiing van deelname aan het onderzoek.
7. Heeft negatieve serologische resultaten voor hiv, hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en hepatitis C-virus (HCV) antilichaam.

8. Vrouwelijke proefpersonen moeten een negatieve serum- of urine-bèta-humaan choriongonadotrofine (β-HCG)-zwangerschapstest hebben bij de screening en binnen 24 uur na de eerste behandeling op dag 1.

   A. Personen die NIET vruchtbaar zijn omdat ze een totale hysterectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan (geverifieerd door medische dossiers), hoeven geen zwangerschapstest te ondergaan.

9. Vrouwelijke reproductieve proefpersonen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken, gedefinieerd als consistent en correct gebruik van een door de FDA aanbevolen anticonceptiemethode of combinatie van methoden in overeenstemming met het productetiket. Bijvoorbeeld:

   1. Barrièremethode (zoals condooms, pessarium of pessarium) gebruikt in combinatie met zaaddodend middel en een andere methode, zoals hormonaal anticonceptiemiddel op recept;
   2. Intra-uterien apparaat (IUD);
   3. Hormonaal anticonceptiemiddel op recept ingenomen of toegediend via orale (pil), transdermale (pleister) subdermale of intramusculaire route gebruikt in combinatie met een andere methode, zoals barrièremethoden;
   4. Totale onthouding;
   5. Sterilisatie van de mannelijke partner van een monogame vrouwelijke deelnemer voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.

   Opmerking: periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

10. Vrouwelijke proefpersonen moeten er ook mee instemmen om geen zwangerschap te zoeken via alternatieve methoden, zoals kunstmatige inseminatie of in-vitrofertilisatie, totdat het laatste vereiste studiebezoek is voltooid.
11. Mannelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie, gedefinieerd als consistent en correct gebruik van een door de FDA aanbevolen anticonceptiemethode in overeenstemming met het productlabel (zie hierboven), voor de duur van het onderzoek en gedurende deze periode geen sperma doneren.

FASE 1 UITSLUITINGSCRITERIA:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan fase 1, mogen proefpersonen aan GEEN ENKEL van de volgende criteria voldoen:

1. Onderzoeksmiddelen ontvangen binnen 30 dagen vóór de eerste behandeling.
2. Zwanger of borstvoeding.
3. Regelmatig (niet meer dan één keer per week) gebruik van middelen tegen diarree, ontlastingverzachters, laxeermiddelen, antacida of andere middelen om de maagzuurgraad te verlagen.
4. Gebruik van orale of intraveneuze antimicrobiële middelen binnen 2 weken na aanvang van de studie of gepland gebruik tijdens de actieve studiefase. Topische behandelingen zijn toegestaan.
5. Protonpompremmers, H2-blokkers of maagzuurremmers binnen 48 uur voorafgaand aan dosering of gepland gebruik tijdens actieve studiefase.
6. Abnormaal ontlastingspatroon, gedefinieerd door <3 ontlastingen per week of >2 ontlastingen per dag gemiddeld gedurende de afgelopen 6 maanden.
7. Voorgeschiedenis van diarree in de 7 dagen voorafgaand aan de behandeling. Ambulante diarree wordt gedefinieerd als ≥ 3 ongevormde (graad 3 of hoger) dunne ontlasting in 24 uur.
8. Gebruik van orale aanvullende probiotica in de vorm van pillen of tabletten binnen 2 weken na aanvang van de studie of gepland gebruik tijdens de actieve studiefase.
9. Voorgeschiedenis van myocarditis, pericarditis, cardiomyopathie, congestief hartfalen met blijvende gevolgen, klinisch significante aritmie (inclusief elke aritmie die medicatie, behandeling of klinische follow-up vereist).

10. Klinisch significante medische aandoening, bevindingen van lichamelijk onderzoek, klinisch significante abnormale laboratoriumresultaten of medische voorgeschiedenis met klinisch significante implicaties voor de huidige gezondheid. Een klinisch significante aandoening of proces omvat, maar is niet beperkt tot:

    1. Elke contra-indicatie voor herhaalde bloedafnames;
    2. Een aandoening of proces waarbij tekenen of symptomen kunnen worden verward met reacties op een behandeling;
    3. Een van de volgende symptomen in de afgelopen 10 jaar: de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, prikkelbare darmziekte, coeliakie, maag- of darmzweren, of 2 of meer episodes van inflammatoire artritis (gewrichtspijn en zwelling);
    4. Bacteriële infectie op het moment van inschrijving;
    5. > 2 keer bloed in de ontlasting (anders dan kleine hoeveelheden door persen) in de afgelopen 12 maanden;
    6. Terugkerende diarree (> 5 afleveringen in de afgelopen 6 maanden, elk met een duur van > 3 dagen of langer).
11. Geschiedenis van overmatig alcoholgebruik of drugsverslaving in de afgelopen 3 jaar.
12. Elke medische, psychiatrische, beroepsmatige of andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, interfereert met, of een contra-indicatie vormt voor, protocolnaleving, beoordeling van veiligheid of het vermogen van een proefpersoon om geïnformeerde toestemming te geven.
13. Psychiatrische aandoening die naleving van het protocol verhindert. Specifiek uitgesloten zijn personen met een psychose in de afgelopen 3 jaar, een aanhoudend risico op zelfmoord, of een voorgeschiedenis van zelfmoordpoging of -gebaar in de afgelopen 3 jaar.
14. Door een arts gediagnosticeerde bloedingsstoornis (bijv. factordeficiëntie, coagulopathie of trombocytenaandoening waarvoor speciale voorzorgsmaatregelen nodig zijn).
15. Maligniteit (Niet uitgesloten van deelname: proefpersoon bij wie de maligniteit chirurgisch is weggesneden en die, volgens de inschatting van de onderzoeker, een redelijke zekerheid heeft van blijvende genezing, of bij wie het onwaarschijnlijk is dat de maligniteit tijdens de periode van het onderzoek zal terugkeren).
16. Convulsieve stoornis/epilepsie: voorgeschiedenis van epileptische aanvallen in de afgelopen 3 jaar. Sluit ook uit of de proefpersoon op enig moment in de afgelopen 3 jaar medicijnen heeft gebruikt om epileptische aanvallen te voorkomen of te behandelen.
17. Asplenie: elke aandoening die resulteert in de afwezigheid van een functionele milt.
18. Geschiedenis van chronische gastro-intestinale aandoeningen, waaronder ernstige dyspepsie, lactose-intolerantie of andere significante gastro-intestinale aandoeningen (bijv. Prikkelbare darmsyndroom/-ziekte, inflammatoir darmsyndroom, maagzweer, ziekte van Crohn).
19. Alle andere criteria die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen, de veiligheid van het onderzoek of de resultaten van het onderzoek in gevaar kunnen brengen.
20. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een hulpstof in het onderzoeksgeneesmiddel of placebo.

FASE 2A OPNAMECRITERIA:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan het fase 2a-segment van de studie, moet elke proefpersoon aan ALLE volgende criteria voldoen:

1. Leeftijd 18 tot 50 jaar.
2. BMI van ≥19 kg/m2 tot ≤40 kg/m2.
3. Heeft het vermogen om de onderzoeksprocedures en de risico's van het onderzoek te begrijpen, gaat vrijwillig akkoord met deelname door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en is bereid zich te houden aan de doserings- en bezoekschema's. De proefpersoon moet vragenlijsten en geheugensteuntjes kunnen lezen, begrijpen en invullen.
4. Stemt ermee in zich tijdens het onderzoek niet in te schrijven voor een ander onderzoek van een onderzoeksagent, met uitzondering van mogelijk levensreddende of COVID-19-gerelateerde experimentele behandelingen.
5. Stemt ermee in geen bloed of bloedproducten te doneren tijdens deelname aan het onderzoek of gedurende 30 dagen na voltooiing van deelname aan het onderzoek.
6. Heeft negatieve serologische resultaten voor hiv-, HBsAg- en HCV-antilichamen.
7. Heeft 2 opeenvolgende positieve VRE-ontlastingsculturen (minstens 7 dagen na elkaar) die vatbaar zijn voor VRElysin. De tweede ontlastingskweek moet binnen 7 dagen na randomisatie plaatsvinden.
8. In staat om orale medicatie te verdragen en in te nemen op het moment van randomisatie.
9. Vrouwelijke proefpersonen moeten een negatieve β-HCG-zwangerschapstest in serum of urine hebben bij de screening en binnen 24 uur na de eerste behandeling op dag 1.

10. Personen die NIET vruchtbaar zijn omdat ze een totale hysterectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan (geverifieerd door medische dossiers), hoeven geen zwangerschapstest te ondergaan.

    1. Vrouwelijke reproductieve proefpersonen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken, gedefinieerd als consistent en correct gebruik van een door de FDA aanbevolen anticonceptiemethode of combinatie van methoden in overeenstemming met het productetiket. Bijvoorbeeld:
    2. Barrièremethode (zoals condooms, pessarium of pessarium) gebruikt in combinatie met zaaddodend middel en een andere methode, zoals hormonaal anticonceptiemiddel op recept;
    3. spiraaltje;
    4. Hormonaal anticonceptiemiddel op recept ingenomen of toegediend via orale (pil), transdermale (pleister) subdermale of intramusculaire route gebruikt in combinatie met een andere methode, zoals barrièremethoden;
    5. Totale onthouding;
    6. Sterilisatie van de mannelijke partner van een monogame vrouwelijke deelnemer voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.

    Opmerking: periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

11. Vrouwelijke proefpersonen moeten er ook mee instemmen om geen zwangerschap te zoeken via alternatieve methoden, zoals kunstmatige inseminatie of in-vitrofertilisatie, totdat het laatste vereiste studiebezoek is voltooid.
12. Mannelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie, gedefinieerd als consistent en correct gebruik van een door de FDA aanbevolen anticonceptiemethode in overeenstemming met het productlabel (zie hierboven), voor de duur van het onderzoek en gedurende deze periode geen sperma doneren.

FASE 2A UITSLUITINGSCRITERIA:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan fase 2a, mogen proefpersonen aan GEEN ENKEL van de volgende criteria voldoen:

1. Onderzoeksmiddelen ontvangen binnen 30 dagen vóór de eerste behandeling.
2. Zwanger of borstvoeding.
3. Regelmatig (niet meer dan één keer per week) gebruik van middelen tegen diarree, ontlastingverzachters, laxeermiddelen, antacida of andere middelen om de maagzuurgraad te verlagen.
4. Gebruik van orale of intraveneuze antimicrobiële middelen binnen 2 weken na aanvang van de studie of gepland gebruik tijdens de actieve studiefase. Topische behandelingen zijn toegestaan.
5. Protonpompremmers, H2-blokkers of maagzuurremmers binnen 48 uur voorafgaand aan dosering of gepland gebruik tijdens actieve studiefase.
6. Abnormaal ontlastingspatroon, gedefinieerd door <3 ontlastingen per week of >2 ontlastingen per dag gemiddeld gedurende de afgelopen 6 maanden.
7. Voorgeschiedenis van diarree in de 7 dagen voorafgaand aan de behandeling. Ambulante diarree wordt gedefinieerd als ≥3 ongevormde (graad 3 of hoger) dunne ontlasting in 24 uur.
8. Inname van aanvullende probiotica in de vorm van pillen of tabletten binnen 2 weken.
9. Voorgeschiedenis van myocarditis, pericarditis, cardiomyopathie, congestief hartfalen met blijvende gevolgen, klinisch significante aritmie (inclusief elke aritmie die medicatie, behandeling of klinische follow-up vereist).

10. Klinisch significante medische aandoening, bevindingen van lichamelijk onderzoek, klinisch significante abnormale laboratoriumresultaten of medische voorgeschiedenis met klinisch significante implicaties voor de huidige gezondheid. Een klinisch significante aandoening of proces omvat, maar is niet beperkt tot:

    1. Elke contra-indicatie voor herhaalde bloedafnames;
    2. Een aandoening of proces waarbij tekenen of symptomen kunnen worden verward met reacties op een behandeling;
    3. Een van de volgende in de afgelopen 10 jaar: ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, prikkelbare darmziekte, coeliakie, maag- of darmzweren;
    4. > 2 keer bloed in de ontlasting (anders dan kleine hoeveelheden door persen) in de afgelopen 12 maanden;
    5. Terugkerende diarree (> 5 afleveringen in de afgelopen 6 maanden, die elk > 3 dagen of langer aanhouden);
    6. Vereist hemodialyse.
11. Geschiedenis van overmatig alcoholgebruik of drugsverslaving in de afgelopen 3 jaar.
12. Elke medische, psychiatrische, beroepsmatige of andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, interfereert met, of een contra-indicatie vormt voor, protocolnaleving, beoordeling van veiligheid of het vermogen van een proefpersoon om geïnformeerde toestemming te geven.
13. Psychiatrische aandoening die naleving van het protocol verhindert. Specifiek uitgesloten zijn personen met een psychose in de afgelopen 3 jaar, een aanhoudend risico op zelfmoord, of een voorgeschiedenis van zelfmoordpoging of -gebaar in de afgelopen 3 jaar.
14. Door een arts gediagnosticeerde bloedingsstoornis (bijv. factordeficiëntie, coagulopathie of trombocytenaandoening waarvoor speciale voorzorgsmaatregelen nodig zijn).
15. Maligniteit (Niet uitgesloten van deelname: proefpersoon bij wie de maligniteit chirurgisch is weggesneden en die, volgens de inschatting van de onderzoeker, een redelijke zekerheid heeft van blijvende genezing, of bij wie het onwaarschijnlijk is dat de maligniteit tijdens de periode van het onderzoek zal terugkeren).
16. Convulsieve stoornis/epilepsie: voorgeschiedenis van epileptische aanvallen in de afgelopen 3 jaar. Sluit ook uit of de proefpersoon op enig moment in de afgelopen 3 jaar medicijnen heeft gebruikt om epileptische aanvallen te voorkomen of te behandelen.
17. Asplenie: elke aandoening die resulteert in de afwezigheid van een functionele milt.
18. Geschiedenis van chronische gastro-intestinale aandoeningen, waaronder ernstige dyspepsie, lactose-intolerantie of andere significante gastro-intestinale aandoeningen (bijv. Prikkelbare darmsyndroom, inflammatoir darmsyndroom, maagzweer).
19. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een hulpstof in het onderzoeksgeneesmiddel of placebo.
20. Patiënten met een actieve infectie, een systemische infectie die behandeling vereist, of een andere onstabiele medische aandoening die de onderzoeksdoelstellingen zou kunnen verstoren.
21. Alle andere criteria die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen, de veiligheid van het onderzoek of de resultaten van het onderzoek in gevaar kunnen brengen.