Seguridad y eficacia de la administración oral del cóctel de fagos, VRELysin™, en sujetos sanos y colonizados por VRE

CRITERIOS DE INCLUSIÓN FASE 1:

Para ser elegible para participar en el segmento de la Fase 1 del estudio, cada sujeto debe cumplir TODOS los siguientes criterios:

1. Edad 18 a 50 años.
2. Índice de masa corporal (IMC) de ≥19 kg/m2 a ≤40 kg/m2.
3. Tiene la capacidad de comprender los procedimientos del estudio y los riesgos relacionados con el estudio, acepta participar voluntariamente al dar su consentimiento informado por escrito y está dispuesto a cumplir con los horarios de dosis y visitas. El sujeto debe poder leer, comprender y completar cuestionarios y ayudas de memoria.
4. Acepta no inscribirse en otro estudio de un agente de investigación en investigación durante el estudio, con la excepción de tratamientos experimentales relacionados con la enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19) o que puedan salvar vidas.
5. Buena salud general demostrada por el historial médico, el examen físico y las pruebas de laboratorio de detección o las anomalías del laboratorio clínico según el juicio clínico del investigador principal (PI).
6. Acepta no donar sangre o productos sanguíneos durante la participación en el estudio o durante los 30 días posteriores a la finalización de la participación en el estudio.
7. Tiene resultados serológicos negativos para el VIH, el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y el anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (VHC).

8. Las mujeres deben tener una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (β-HCG) en suero u orina negativa en la selección y dentro de las 24 horas posteriores al tratamiento inicial el día 1.

   a. Las personas que NO tienen potencial reproductivo por haberse sometido a una histerectomía total o a una ovariectomía bilateral (comprobada por registros médicos) no están obligadas a someterse a pruebas de embarazo.

9. Las mujeres con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado, definido como el uso constante y correcto de un método anticonceptivo recomendado por la FDA o una combinación de métodos de acuerdo con la etiqueta del producto. Por ejemplo:

   1. Método de barrera (como condones, diafragma o capuchón cervical) usado junto con espermicida y otro método, como anticonceptivo hormonal recetado;
   2. dispositivo intrauterino (DIU);
   3. Anticonceptivos hormonales recetados tomados o administrados por vía oral (píldora), transdérmica (parche), subdérmica o vía intramuscular utilizada en combinación con otro método, como los métodos de barrera;
   4. abstinencia total;
   5. Esterilización de la pareja masculina de una participante femenina monógama antes de ingresar al estudio.

   Nota: la abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

10. Las mujeres también deben aceptar no buscar el embarazo a través de métodos alternativos, como la inseminación artificial o la fertilización in vitro, hasta que se complete la última visita requerida del estudio.
11. Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado, definido como el uso constante y correcto de un método anticonceptivo recomendado por la FDA de acuerdo con la etiqueta del producto (ver arriba), durante la duración del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN FASE 1:

Para ser elegible para participar en la Fase 1, los sujetos NO deben cumplir NINGUNO de los siguientes criterios:

1. Agentes de investigación en investigación recibidos dentro de los 30 días anteriores al primer tratamiento.
2. Embarazada o amamantando.
3. Uso regular (no más de una vez por semana) de antidiarreicos, ablandadores de heces, laxantes, antiácidos u otros agentes para reducir la acidez estomacal.
4. Uso de antimicrobianos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas del inicio del estudio o uso planificado durante la fase activa del estudio. Se permiten tratamientos tópicos.
5. Inhibidores de la bomba de protones, bloqueadores H2 o antiácidos dentro de las 48 horas anteriores a la dosificación o al uso planificado durante la fase activa del estudio.
6. Patrones intestinales anormales, definidos por <3 deposiciones por semana o >2 deposiciones por día en promedio durante los últimos 6 meses.
7. Antecedentes de diarrea en los 7 días previos al tratamiento. La diarrea ambulatoria se define como ≥ 3 heces sueltas sin forma (grado 3 o mayor) en 24 horas.
8. Uso de probióticos suplementarios orales en forma de píldoras o tabletas dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del estudio o uso planificado durante la fase activa del estudio.
9. Antecedentes de miocarditis, pericarditis, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva con secuelas permanentes, arritmia clínicamente significativa (incluida cualquier arritmia que requiera medicación, tratamiento o seguimiento clínico).

10. Condición médica clínicamente significativa, hallazgos del examen físico, resultados de laboratorio anormales clínicamente significativos o antecedentes médicos con implicaciones clínicamente significativas para la salud actual. Una condición o proceso clínicamente significativo incluye, pero no se limita a:

    1. Cualquier contraindicación para extracciones de sangre repetidas;
    2. Una condición o proceso cuyos signos o síntomas podrían confundirse con reacciones al tratamiento;
    3. Cualquiera de los siguientes en los últimos 10 años: enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad del intestino irritable, enfermedad celíaca, úlceras estomacales o intestinales, o 2 o más episodios de artritis inflamatoria (dolor e hinchazón de las articulaciones);
    4. Infección bacteriana en el momento de la inscripción;
    5. Sangre en las heces en >2 ocasiones (aparte de pequeñas cantidades por esfuerzo) en los últimos 12 meses;
    6. Diarrea recurrente (>5 episodios en los últimos 6 meses, cada uno con una duración de >3 días o más).
11. Antecedentes de consumo excesivo de alcohol o dependencia de drogas en los últimos 3 años.
12. Cualquier condición médica, psiquiátrica, ocupacional o de otro tipo que, a juicio del investigador, interferiría con la adherencia al protocolo, la evaluación de la seguridad o la capacidad de un sujeto para dar su consentimiento informado, o serviría como una contraindicación para la misma.
13. Condición psiquiátrica que imposibilite el cumplimiento del protocolo. Se excluyen específicamente las personas con psicosis en los últimos 3 años, riesgo continuo de suicidio o antecedentes de intento o gesto de suicidio en los últimos 3 años.
14. Trastorno hemorrágico diagnosticado por un médico (por ejemplo, deficiencia de factor, coagulopatía o trastorno plaquetario que requiere precauciones especiales).
15. Neoplasia maligna (no excluido de la participación: sujeto al que se le ha extirpado quirúrgicamente una neoplasia maligna y que, a juicio del investigador, tiene una seguridad razonable de curación sostenida, o que es poco probable que experimente una recurrencia de la neoplasia maligna durante el período del estudio).
16. Trastorno convulsivo/epilepsia: Antecedentes de convulsiones en los últimos 3 años. También excluya si el sujeto ha usado medicamentos para prevenir o tratar convulsiones en cualquier momento dentro de los últimos 3 años.
17. Asplenia: cualquier condición que resulte en la ausencia de un bazo funcional.
18. Antecedentes de enfermedad gastrointestinal crónica, incluida dispepsia grave, intolerancia a la lactosa u otra enfermedad importante del tracto gastrointestinal (p. ej., síndrome/enfermedad del intestino irritable, síndrome del intestino inflamatorio, enfermedad de úlcera gástrica, enfermedad de Crohn).
19. Cualquier otro criterio que, en opinión del Investigador, comprometería la capacidad del sujeto para participar en el estudio, la seguridad del estudio o los resultados del estudio.
20. Alergia conocida o hipersensibilidad a un excipiente del fármaco del estudio o del placebo.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN FASE 2A:

Para ser elegible para participar en el segmento de la Fase 2a del estudio, cada sujeto debe cumplir TODOS los siguientes criterios:

1. Edad 18 a 50 años.
2. IMC de ≥19 kg/m2 a ≤40 kg/m2.
3. Tiene la capacidad de comprender los procedimientos del estudio y los riesgos relacionados con el estudio, acepta participar voluntariamente al dar su consentimiento informado por escrito y está dispuesto a cumplir con los horarios de dosis y visitas. El sujeto debe poder leer, comprender y completar cuestionarios y ayudas de memoria.
4. Acepta no inscribirse en otro estudio de un agente de investigación en investigación durante el estudio, con la excepción de tratamientos experimentales potencialmente salvavidas o relacionados con COVID-19.
5. Acepta no donar sangre o productos sanguíneos durante la participación en el estudio o durante los 30 días posteriores a la finalización de la participación en el estudio.
6. Tiene resultados serológicos negativos para anticuerpos contra el VIH, HBsAg y VHC.
7. Tiene 2 cultivos de heces VRE positivos consecutivos (al menos con 7 días de diferencia) que son susceptibles a VRELysin. El segundo cultivo de heces debe realizarse dentro de los 7 días posteriores a la aleatorización.
8. Capaz de tolerar y tomar medicamentos orales en el momento de la aleatorización.
9. Las mujeres deben tener una prueba de embarazo de β-HCG en suero u orina negativa en la selección y dentro de las 24 horas posteriores al tratamiento inicial el día 1.

10. Las personas que NO tienen potencial reproductivo por haberse sometido a una histerectomía total o a una ovariectomía bilateral (comprobada por registros médicos) no están obligadas a someterse a pruebas de embarazo.

    1. Las mujeres con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado, definido como el uso constante y correcto de un método anticonceptivo recomendado por la FDA o una combinación de métodos de acuerdo con la etiqueta del producto. Por ejemplo:
    2. Método de barrera (como condones, diafragma o capuchón cervical) usado junto con espermicida y otro método, como anticonceptivo hormonal recetado;
    3. DIU;
    4. Anticonceptivos hormonales recetados tomados o administrados por vía oral (píldora), transdérmica (parche), subdérmica o vía intramuscular utilizada en combinación con otro método, como los métodos de barrera;
    5. abstinencia total;
    6. Esterilización de la pareja masculina de una participante femenina monógama antes de ingresar al estudio.

    Nota: la abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

11. Las mujeres también deben aceptar no buscar el embarazo a través de métodos alternativos, como la inseminación artificial o la fertilización in vitro, hasta que se complete la última visita requerida del estudio.
12. Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado, definido como el uso constante y correcto de un método anticonceptivo recomendado por la FDA de acuerdo con la etiqueta del producto (ver arriba), durante la duración del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN FASE 2A:

Para ser elegible para participar en la Fase 2a, los sujetos NO deben cumplir NINGUNO de los siguientes criterios:

1. Agentes de investigación en investigación recibidos dentro de los 30 días anteriores al primer tratamiento.
2. Embarazada o amamantando.
3. Uso regular (no más de una vez por semana) de antidiarreicos, ablandadores de heces, laxantes, antiácidos u otros agentes para reducir la acidez estomacal.
4. Uso de antimicrobianos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas del inicio del estudio o uso planificado durante la fase activa del estudio. Se permiten tratamientos tópicos.
5. Inhibidores de la bomba de protones, bloqueadores H2 o antiácidos dentro de las 48 horas anteriores a la dosificación o al uso planificado durante la fase activa del estudio.
6. Patrones intestinales anormales, definidos por <3 deposiciones por semana o >2 deposiciones por día en promedio durante los últimos 6 meses.
7. Antecedentes de diarrea en los 7 días previos al tratamiento. La diarrea ambulatoria se define como ≥3 heces sueltas sin forma (grado 3 o mayor) en 24 horas.
8. Tomar probióticos suplementarios en forma de píldoras o tabletas dentro de las 2 semanas.
9. Antecedentes de miocarditis, pericarditis, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva con secuelas permanentes, arritmia clínicamente significativa (incluida cualquier arritmia que requiera medicación, tratamiento o seguimiento clínico).

10. Condición médica clínicamente significativa, hallazgos del examen físico, resultados de laboratorio anormales clínicamente significativos o antecedentes médicos con implicaciones clínicamente significativas para la salud actual. Una condición o proceso clínicamente significativo incluye pero no se limita a:

    1. Cualquier contraindicación para extracciones de sangre repetidas;
    2. Una condición o proceso cuyos signos o síntomas podrían confundirse con reacciones al tratamiento;
    3. Cualquiera de los siguientes en los últimos 10 años: enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad del intestino irritable, enfermedad celíaca, úlceras estomacales o intestinales;
    4. Sangre en las heces en >2 ocasiones (aparte de pequeñas cantidades por esfuerzo) en los últimos 12 meses;
    5. Diarrea recurrente (>5 episodios en los últimos 6 meses, cada uno con una duración de >3 días o más);
    6. Requiere hemodiálisis.
11. Antecedentes de consumo excesivo de alcohol o dependencia de drogas en los últimos 3 años.
12. Cualquier condición médica, psiquiátrica, ocupacional o de otro tipo que, a juicio del investigador, interferiría con la adherencia al protocolo, la evaluación de la seguridad o la capacidad de un sujeto para dar su consentimiento informado, o serviría como una contraindicación para la misma.
13. Condición psiquiátrica que imposibilite el cumplimiento del protocolo. Se excluyen específicamente las personas con psicosis en los últimos 3 años, riesgo continuo de suicidio o antecedentes de intento o gesto de suicidio en los últimos 3 años.
14. Trastorno hemorrágico diagnosticado por un médico (por ejemplo, deficiencia de factor, coagulopatía o trastorno plaquetario que requiere precauciones especiales).
15. Neoplasia maligna (no excluido de la participación: sujeto al que se le ha extirpado quirúrgicamente una neoplasia maligna y que, a juicio del investigador, tiene una seguridad razonable de curación sostenida, o que es poco probable que experimente una recurrencia de la neoplasia maligna durante el período del estudio).
16. Trastorno convulsivo/epilepsia: Antecedentes de convulsiones en los últimos 3 años. También excluya si el sujeto ha usado medicamentos para prevenir o tratar convulsiones en cualquier momento dentro de los últimos 3 años.
17. Asplenia: cualquier condición que resulte en la ausencia de un bazo funcional.
18. Antecedentes de enfermedad gastrointestinal crónica, incluida dispepsia grave, intolerancia a la lactosa u otra enfermedad importante del tracto gastrointestinal (p. ej., síndrome del intestino irritable, síndrome del intestino inflamatorio, enfermedad de úlcera gástrica).
19. Alergia conocida o hipersensibilidad a un excipiente del fármaco del estudio o del placebo.
20. Pacientes con infección activa, una infección sistémica que requiera tratamiento o cualquier otra condición médica inestable que pueda interferir con los objetivos del estudio.
21. Cualquier otro criterio que, en opinión del Investigador, comprometería la capacidad del sujeto para participar en el estudio, la seguridad del estudio o los resultados del estudio.