Sicherheit und Wirksamkeit der oralen Verabreichung des Phagencocktails VRELysin™ bei gesunden und VRE-besiedelten Probanden

PHASE 1 EINSCHLUSSKRITERIEN:

Um am Phase-1-Segment der Studie teilnehmen zu können, muss jeder Proband ALLE der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Alter 18 bis 50 Jahre alt.
2. Body-Mass-Index (BMI) von ≥19 kg/m2 bis ≤40 kg/m2.
3. Hat die Fähigkeit, die mit der Studie verbundenen Studienverfahren und Risiken zu verstehen, erklärt sich freiwillig zur Teilnahme bereit, indem er eine schriftliche Einverständniserklärung abgibt, und ist bereit, die Dosis- und Besuchspläne einzuhalten. Der Proband muss Fragebögen und Merkhilfen lesen, verstehen und ausfüllen können.
4. Stimmt zu, während der Studie nicht an einer anderen Studie eines Prüfpräparats teilzunehmen, mit Ausnahme von potenziell lebensrettenden oder experimentellen Behandlungen im Zusammenhang mit der Coronavirus-Krankheit von 2019 (COVID-19).
5. Gute allgemeine Gesundheit, wie durch Anamnese, körperliche Untersuchung und Screening-Labortests oder klinische Laboranomalien gemäß klinischer Beurteilung des Hauptprüfarztes (PI) gezeigt.
6. Stimmt zu, während der Teilnahme an der Studie oder für 30 Tage nach Abschluss der Studienteilnahme kein Blut oder Blutprodukte zu spenden.
7. Hat negative serologische Ergebnisse für HIV, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper.

8. Bei weiblichen Probanden muss beim Screening und innerhalb von 24 Stunden nach der Erstbehandlung an Tag 1 ein negativer Serum- oder Urin-Beta-Human-Choriongonadotropin (β-HCG)-Schwangerschaftstest vorliegen.

   A. Personen, die aufgrund einer totalen Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie (bestätigt durch Krankenakten) NICHT reproduktionsfähig sind, müssen sich keinem Schwangerschaftstest unterziehen.

9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine angemessene Verhütung anzuwenden, definiert als konsequente und korrekte Anwendung einer von der FDA empfohlenen Verhütungsmethode oder einer Kombination von Methoden in Übereinstimmung mit dem Produktetikett. Zum Beispiel:

   1. Barrieremethode (wie Kondome, Diaphragma oder Gebärmutterhalskappe) in Verbindung mit Spermizid und einer anderen Methode, wie verschreibungspflichtiges hormonelles Verhütungsmittel;
   2. Intrauterinpessar (IUP);
   3. Verschreibungspflichtiges hormonelles Kontrazeptivum, das oral (Pille), transdermal (Pflaster), subdermal oder intramuskulär verabreicht wird und in Kombination mit einer anderen Methode, wie z. B. Barrieremethoden, verwendet wird;
   4. Völlige Abstinenz;
   5. Sterilisation des männlichen Partners einer monogamen weiblichen Teilnehmerin vor Eintritt in die Studie.

   Hinweis: Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulation-, symptothermale, Post-Ovulation-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

10. Weibliche Probanden müssen auch zustimmen, keine Schwangerschaft durch alternative Methoden wie künstliche Befruchtung oder In-vitro-Fertilisation anzustreben, bis der letzte erforderliche Studienbesuch abgeschlossen ist.
11. Männliche Probanden müssen zustimmen, für die Dauer der Studie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden, definiert als konsequente und korrekte Anwendung einer von der FDA empfohlenen Verhütungsmethode gemäß dem Produktetikett (siehe oben), und während dieser Zeit keine Spermien zu spenden.

PHASE 1 AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Um an Phase 1 teilnehmen zu können, dürfen die Probanden KEINES der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Prüfsubstanzen, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Behandlung erhalten wurden.
2. Schwanger oder stillend.
3. Regelmäßige (nicht mehr als einmal pro Woche) Anwendung von Antidiarrhoika, Stuhlweichmachern, Abführmitteln, Antazida oder anderen Mitteln zur Senkung der Magensäure.
4. Verwendung von oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn oder geplante Verwendung während der aktiven Studienphase. Topische Behandlungen sind erlaubt.
5. Protonenpumpenhemmer, H2-Blocker oder Antazida innerhalb von 48 Stunden vor der Dosierung oder geplanter Anwendung während der aktiven Studienphase.
6. Abnormale Stuhlmuster, definiert durch <3 Stuhlgänge pro Woche oder >2 Stuhlgänge pro Tag im Durchschnitt der letzten 6 Monate.
7. Vorgeschichte von Durchfall in den 7 Tagen vor der Behandlung. Ambulanter Durchfall ist definiert als ≥ 3 ungeformte (Grad 3 oder höher) weiche Stühle in 24 Stunden.
8. Verwendung von oralen ergänzenden Probiotika in Form von Pillen oder Tabletten innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn oder geplante Verwendung während der aktiven Studienphase.
9. Vorgeschichte von Myokarditis, Perikarditis, Kardiomyopathie, dekompensierter Herzinsuffizienz mit dauerhaften Folgen, klinisch signifikanter Arrhythmie (einschließlich jeglicher Arrhythmie, die Medikamente, Behandlung oder klinische Nachsorge erfordert).

10. Klinisch signifikanter medizinischer Zustand, körperliche Untersuchungsbefunde, klinisch signifikante abnormale Laborergebnisse oder Vorgeschichte mit klinisch signifikanten Auswirkungen auf die aktuelle Gesundheit. Ein klinisch signifikanter Zustand oder Prozess umfasst, ist aber nicht beschränkt auf:

    1. Jede Kontraindikation für wiederholte Blutentnahmen;
    2. Ein Zustand oder Prozess, bei dem Anzeichen oder Symptome mit Reaktionen auf die Behandlung verwechselt werden könnten;
    3. Eines der folgenden in den letzten 10 Jahren: Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Reizdarmerkrankung, Zöliakie, Magen- oder Darmgeschwüre oder 2 oder mehr Episoden von entzündlicher Arthritis (Gelenkschmerzen und -schwellungen);
    4. Bakterielle Infektion zum Zeitpunkt der Einschreibung;
    5. Blut im Stuhl bei > 2 Gelegenheiten (außer kleinen Mengen durch Pressen) in den letzten 12 Monaten;
    6. Wiederkehrender Durchfall (> 5 Episoden in den letzten 6 Monaten, jede dauerte > 3 Tage oder länger).
11. Vorgeschichte von übermäßigem Alkoholkonsum oder Drogenabhängigkeit innerhalb der letzten 3 Jahre.
12. Jede medizinische, psychiatrische, berufliche oder sonstige Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls, die Sicherheitsbewertung oder die Fähigkeit eines Probanden, eine Einverständniserklärung abzugeben, beeinträchtigen oder als Kontraindikation dafür dienen würde.
13. Psychiatrischer Zustand, der die Einhaltung des Protokolls ausschließt. Ausdrücklich ausgeschlossen sind Personen mit Psychosen innerhalb der letzten 3 Jahre, einem anhaltenden Suizidrisiko oder einem Suizidversuch oder einer Suizidgeste in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 3 Jahre.
14. Von einem Arzt diagnostizierte Blutgerinnungsstörung (z. B. Faktormangel, Gerinnungsstörung oder Blutplättchenstörung, die besondere Vorsichtsmaßnahmen erfordert).
15. Malignität (Nicht von der Teilnahme ausgeschlossen: Proband, bei dem Malignität chirurgisch entfernt wurde und bei dem nach Einschätzung des Prüfarztes eine hinreichende Sicherheit für eine nachhaltige Heilung besteht oder bei dem es unwahrscheinlich ist, dass die Malignität während des Studienzeitraums wieder auftritt).
16. Anfallsleiden/Epilepsie: Vorgeschichte von Anfällen innerhalb der letzten 3 Jahre. Schließen Sie auch aus, ob der Proband innerhalb der letzten 3 Jahre Medikamente zur Vorbeugung oder Behandlung von Anfällen verwendet hat.
17. Asplenie: jeder Zustand, der zum Fehlen einer funktionsfähigen Milz führt.
18. Vorgeschichte einer chronischen Magen-Darm-Erkrankung, einschließlich schwerer Dyspepsie, Laktoseintoleranz oder einer anderen signifikanten Erkrankung des Magen-Darm-Trakts (z. B. Reizdarmsyndrom / -erkrankung, entzündliches Darmsyndrom, Magengeschwür, Morbus Crohn).
19. Alle anderen Kriterien, die nach Ansicht des Prüfers die Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme an der Studie, die Sicherheit der Studie oder die Ergebnisse der Studie beeinträchtigen würden.
20. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Hilfsstoff im Studienmedikament oder Placebo.

PHASE 2A EINSCHLUSSKRITERIEN:

Um am Phase-2a-Segment der Studie teilnehmen zu können, muss jeder Proband ALLE der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Alter 18 bis 50 Jahre alt.
2. BMI von ≥19 kg/m2 bis ≤40 kg/m2.
3. Hat die Fähigkeit, die mit der Studie verbundenen Studienverfahren und Risiken zu verstehen, erklärt sich freiwillig zur Teilnahme bereit, indem er eine schriftliche Einverständniserklärung abgibt, und ist bereit, die Dosis- und Besuchspläne einzuhalten. Der Proband muss Fragebögen und Merkhilfen lesen, verstehen und ausfüllen können.
4. Stimmt zu, sich während der Studie nicht in eine andere Studie eines Prüfarztes einzuschreiben, mit Ausnahme von potenziell lebensrettenden oder COVID-19-bezogenen experimentellen Behandlungen.
5. Stimmt zu, während der Teilnahme an der Studie oder für 30 Tage nach Abschluss der Studienteilnahme kein Blut oder Blutprodukte zu spenden.
6. Hat negative serologische Ergebnisse für HIV-, HBsAg- und HCV-Antikörper.
7. Hat 2 aufeinanderfolgende positive VRE-Stuhlkulturen (mindestens 7 Tage auseinander), die für VRELysin anfällig sind. Die zweite Stuhlkultur muss innerhalb von 7 Tagen nach der Randomisierung erfolgen.
8. Kann zum Zeitpunkt der Randomisierung orale Medikamente vertragen und einnehmen.
9. Weibliche Probanden müssen beim Screening und innerhalb von 24 Stunden nach der Erstbehandlung an Tag 1 einen negativen Serum- oder Urin-β-HCG-Schwangerschaftstest haben.

10. Personen, die aufgrund einer totalen Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie (bestätigt durch Krankenakten) NICHT reproduktionsfähig sind, müssen sich keinem Schwangerschaftstest unterziehen.

    1. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine angemessene Verhütung anzuwenden, definiert als konsequente und korrekte Anwendung einer von der FDA empfohlenen Verhütungsmethode oder einer Kombination von Methoden in Übereinstimmung mit dem Produktetikett. Zum Beispiel:
    2. Barrieremethode (wie Kondome, Diaphragma oder Gebärmutterhalskappe) in Verbindung mit Spermizid und einer anderen Methode, wie verschreibungspflichtiges hormonelles Verhütungsmittel;
    3. Spirale;
    4. Verschreibungspflichtiges hormonelles Kontrazeptivum, das oral (Pille), transdermal (Pflaster), subdermal oder intramuskulär verabreicht wird und in Kombination mit einer anderen Methode, wie z. B. Barrieremethoden, verwendet wird;
    5. Völlige Abstinenz;
    6. Sterilisation des männlichen Partners einer monogamen weiblichen Teilnehmerin vor Eintritt in die Studie.

    Hinweis: Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulation-, symptothermale, Post-Ovulation-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

11. Weibliche Probanden müssen auch zustimmen, keine Schwangerschaft durch alternative Methoden wie künstliche Befruchtung oder In-vitro-Fertilisation anzustreben, bis der letzte erforderliche Studienbesuch abgeschlossen ist.
12. Männliche Probanden müssen zustimmen, für die Dauer der Studie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden, definiert als konsequente und korrekte Anwendung einer von der FDA empfohlenen Verhütungsmethode gemäß dem Produktetikett (siehe oben), und während dieser Zeit keine Spermien zu spenden.

PHASE 2A AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Um an Phase 2a teilnehmen zu können, dürfen die Probanden KEINES der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Prüfsubstanzen, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Behandlung erhalten wurden.
2. Schwanger oder stillend.
3. Regelmäßige (nicht mehr als einmal pro Woche) Anwendung von Antidiarrhoika, Stuhlweichmachern, Abführmitteln, Antazida oder anderen Mitteln zur Senkung der Magensäure.
4. Verwendung von oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn oder geplante Verwendung während der aktiven Studienphase. Topische Behandlungen sind erlaubt.
5. Protonenpumpenhemmer, H2-Blocker oder Antazida innerhalb von 48 Stunden vor der Dosierung oder geplanter Anwendung während der aktiven Studienphase.
6. Abnormale Stuhlmuster, definiert durch <3 Stuhlgänge pro Woche oder >2 Stuhlgänge pro Tag im Durchschnitt der letzten 6 Monate.
7. Vorgeschichte von Durchfall in den 7 Tagen vor der Behandlung. Ambulanter Durchfall ist definiert als ≥3 ungeformte (Grad 3 oder höher) weiche Stühle in 24 Stunden.
8. Einnahme zusätzlicher Probiotika in Form von Pillen oder Tabletten innerhalb von 2 Wochen.
9. Vorgeschichte von Myokarditis, Perikarditis, Kardiomyopathie, dekompensierter Herzinsuffizienz mit dauerhaften Folgen, klinisch signifikanter Arrhythmie (einschließlich jeglicher Arrhythmie, die Medikamente, Behandlung oder klinische Nachsorge erfordert).

10. Klinisch signifikanter medizinischer Zustand, körperliche Untersuchungsbefunde, klinisch signifikante abnormale Laborergebnisse oder Vorgeschichte mit klinisch signifikanten Auswirkungen auf die aktuelle Gesundheit. Ein klinisch signifikanter Zustand oder Prozess umfasst, ist aber nicht beschränkt auf:

    1. Jede Kontraindikation für wiederholte Blutentnahmen;
    2. Ein Zustand oder Prozess, bei dem Anzeichen oder Symptome mit Reaktionen auf die Behandlung verwechselt werden könnten;
    3. Eines der folgenden in den letzten 10 Jahren: Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Reizdarmerkrankung, Zöliakie, Magen- oder Darmgeschwüre;
    4. Blut im Stuhl bei > 2 Gelegenheiten (außer kleinen Mengen durch Pressen) in den letzten 12 Monaten;
    5. Wiederkehrender Durchfall (> 5 Episoden in den letzten 6 Monaten, jede dauerte > 3 Tage oder länger);
    6. Hämodialyse erforderlich.
11. Vorgeschichte von übermäßigem Alkoholkonsum oder Drogenabhängigkeit innerhalb der letzten 3 Jahre.
12. Jede medizinische, psychiatrische, berufliche oder sonstige Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls, die Sicherheitsbewertung oder die Fähigkeit eines Probanden, eine Einverständniserklärung abzugeben, beeinträchtigen oder als Kontraindikation dafür dienen würde.
13. Psychiatrischer Zustand, der die Einhaltung des Protokolls ausschließt. Ausdrücklich ausgeschlossen sind Personen mit Psychosen innerhalb der letzten 3 Jahre, einem anhaltenden Suizidrisiko oder einem Suizidversuch oder einer Suizidgeste in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 3 Jahre.
14. Von einem Arzt diagnostizierte Blutgerinnungsstörung (z. B. Faktormangel, Gerinnungsstörung oder Blutplättchenstörung, die besondere Vorsichtsmaßnahmen erfordert).
15. Malignität (Nicht von der Teilnahme ausgeschlossen: Proband, bei dem Malignität chirurgisch entfernt wurde und bei dem nach Einschätzung des Prüfarztes eine hinreichende Sicherheit für eine nachhaltige Heilung besteht oder bei dem es unwahrscheinlich ist, dass die Malignität während des Studienzeitraums wieder auftritt).
16. Anfallsleiden/Epilepsie: Vorgeschichte von Anfällen innerhalb der letzten 3 Jahre. Schließen Sie auch aus, ob der Proband innerhalb der letzten 3 Jahre Medikamente zur Vorbeugung oder Behandlung von Anfällen verwendet hat.
17. Asplenie: jeder Zustand, der zum Fehlen einer funktionsfähigen Milz führt.
18. Vorgeschichte einer chronischen Magen-Darm-Erkrankung, einschließlich schwerer Dyspepsie, Laktoseintoleranz oder anderer signifikanter Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (z. B. Reizdarmsyndrom, entzündliches Darmsyndrom, Magengeschwüre).
19. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Hilfsstoff im Studienmedikament oder Placebo.
20. Patienten mit aktiver Infektion, einer behandlungsbedürftigen systemischen Infektion oder einem anderen instabilen Gesundheitszustand, der die Studienziele beeinträchtigen könnte.
21. Alle anderen Kriterien, die nach Ansicht des Prüfers die Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme an der Studie, die Sicherheit der Studie oder die Ergebnisse der Studie beeinträchtigen würden.