Segurança e eficácia da administração oral do coquetel de fagos, VRELysin™, em indivíduos saudáveis ​​e colonizados por VRE

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DA FASE 1:

Para ser elegível para participar do segmento da Fase 1 do estudo, cada sujeito deve preencher TODOS os seguintes critérios:

1. Idade 18 a 50 anos.
2. Índice de massa corporal (IMC) de ≥19 kg/m2 a ≤40 kg/m2.
3. Tem a capacidade de entender os procedimentos do estudo e os riscos envolvidos com o estudo, concorda voluntariamente em participar, dando consentimento informado por escrito e está disposto a aderir aos horários de dose e visita. O sujeito deve ser capaz de ler, entender e preencher questionários e auxiliares de memória.
4. Concorda em não se inscrever em outro estudo de um agente de pesquisa experimental durante o estudo, com exceção de tratamentos experimentais potencialmente salvadores ou relacionados à doença de coronavírus de 2019 (COVID-19).
5. Boa saúde geral, conforme demonstrado pelo histórico médico, exame físico e exames laboratoriais de triagem ou anormalidades laboratoriais clínicas de acordo com o julgamento clínico do Investigador Principal (PI).
6. Concorda em não doar sangue ou hemoderivados durante a participação no estudo ou por 30 dias após a conclusão da participação no estudo.
7. Apresenta sorologia negativa para HIV, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e anticorpo para o vírus da hepatite C (HCV).

8. Indivíduos do sexo feminino devem ter um teste de gravidez de beta gonadotrofina coriônica humana (β-HCG) negativo no soro ou na urina na triagem e dentro de 24 horas após o tratamento inicial no dia 1.

   a. As pessoas que NÃO têm potencial reprodutivo por terem sido submetidas a histerectomia total ou ooforectomia bilateral (verificada por registros médicos) não são obrigadas a fazer testes de gravidez.

9. Indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo devem concordar em usar contracepção adequada, definida como uso consistente e correto de um método contraceptivo recomendado pela FDA ou combinação de métodos de acordo com o rótulo do produto. Por exemplo:

   1. Método de barreira (como preservativos, diafragma ou capuz cervical) usado em conjunto com espermicida e outro método, como anticoncepcional hormonal prescrito;
   2. Dispositivo intrauterino (DIU);
   3. Anticoncepcional hormonal prescrito tomado ou administrado por via oral (pílula), transdérmica (adesivo), subdérmica ou intramuscular, usado em combinação com outro método, como métodos de barreira;
   4. Abstinência total;
   5. Esterilização do parceiro masculino de uma participante monogâmica antes da entrada no estudo.

   Nota: abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

10. As participantes do sexo feminino também devem concordar em não buscar a gravidez por meio de métodos alternativos, como inseminação artificial ou fertilização in vitro, até que a última visita de estudo necessária seja concluída.
11. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar contracepção adequada, definida como uso consistente e correto de um método contraceptivo recomendado pela FDA de acordo com o rótulo do produto (veja acima), durante o estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DA FASE 1:

Para ser elegível para participar da Fase 1, os indivíduos NÃO devem preencher NENHUM dos seguintes critérios:

1. Agentes de pesquisa investigacional recebidos dentro de 30 dias antes do primeiro tratamento.
2. Grávida ou amamentando.
3. Uso regular (não mais do que uma vez por semana) de antidiarreicos, laxantes, laxantes, antiácidos ou outros agentes para diminuir a acidez estomacal.
4. Uso de antimicrobianos orais ou intravenosos dentro de 2 semanas do início do estudo ou uso planejado durante a fase ativa do estudo. Tratamentos tópicos são permitidos.
5. Inibidores da bomba de prótons, bloqueadores de H2 ou antiácidos dentro de 48 horas antes da administração ou uso planejado durante a fase de estudo ativo.
6. Padrões intestinais anormais, definidos por <3 evacuações por semana ou >2 evacuações por dia, em média, nos últimos 6 meses.
7. História de diarreia nos 7 dias anteriores ao tratamento. A diarreia em ambulatório é definida como ≥ 3 fezes moles não formadas (Grau 3 ou superior) em 24 horas.
8. Uso de probióticos suplementares orais na forma de pílulas ou comprimidos dentro de 2 semanas do início do estudo ou uso planejado durante a fase ativa do estudo.
9. História de miocardite, pericardite, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva com sequelas permanentes, arritmia clinicamente significativa (incluindo qualquer arritmia que exija medicação, tratamento ou acompanhamento clínico).

10. Condição médica clinicamente significativa, achados de exame físico, resultados laboratoriais anormais clinicamente significativos ou história médica passada com implicações clinicamente significativas para a saúde atual. Uma condição ou processo clinicamente significativo inclui, mas não está limitado a:

    1. Qualquer contra-indicação para repetidas coletas de sangue;
    2. Uma condição ou processo para o qual sinais ou sintomas podem ser confundidos com reações ao tratamento;
    3. Qualquer um dos seguintes nos últimos 10 anos: doença de Crohn, colite ulcerativa, doença do intestino irritável, doença celíaca, estômago ou úlceras intestinais ou 2 ou mais episódios de artrite inflamatória (dor e inchaço nas articulações);
    4. Infecção bacteriana no momento da inscrição;
    5. Sangue nas fezes em >2 ocasiões (exceto pequenas quantidades de esforço) nos últimos 12 meses;
    6. Diarréia recorrente (> 5 episódios nos últimos 6 meses, cada um com duração > 3 dias ou mais).
11. História de consumo excessivo de álcool ou dependência de drogas nos últimos 3 anos.
12. Qualquer condição médica, psiquiátrica, ocupacional ou outra que, no julgamento do investigador, possa interferir ou servir como uma contra-indicação para a adesão ao protocolo, avaliação de segurança ou capacidade do sujeito de dar consentimento informado.
13. Condição psiquiátrica que impossibilita o cumprimento do protocolo. Excluem-se especificamente pessoas com psicoses nos últimos 3 anos, risco contínuo de suicídio ou história de tentativa ou gesto de suicídio nos últimos 3 anos.
14. Distúrbio hemorrágico diagnosticado por um médico (por exemplo, deficiência de fator, coagulopatia ou distúrbio plaquetário que requer precauções especiais).
15. Malignidade (Não excluído da participação: indivíduo que teve a malignidade extirpada cirurgicamente e que, na opinião do investigador, tem uma garantia razoável de cura sustentada ou que provavelmente não apresentará recorrência da malignidade durante o período do estudo).
16. Distúrbio convulsivo/epilepsia: História de convulsões nos últimos 3 anos. Exclua também se o sujeito usou medicamentos para prevenir ou tratar convulsões a qualquer momento nos últimos 3 anos.
17. Asplenia: qualquer condição que resulte na ausência de um baço funcional.
18. História de doença gastrointestinal crônica, incluindo dispepsia grave, intolerância à lactose ou outra doença significativa do trato gastrointestinal (por exemplo, síndrome/doença do intestino irritável, síndrome inflamatória do intestino, úlcera gástrica, doença de Crohn).
19. Qualquer outro critério que, na opinião do Investigador, comprometa a capacidade do sujeito de participar do estudo, a segurança do estudo ou os resultados do estudo.
20. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a um excipiente do medicamento em estudo ou placebo.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DA FASE 2A:

Para ser elegível para participar do segmento da Fase 2a do estudo, cada sujeito deve preencher TODOS os seguintes critérios:

1. Idade 18 a 50 anos.
2. IMC de ≥19 kg/m2 a ≤40 kg/m2.
3. Tem a capacidade de entender os procedimentos do estudo e os riscos envolvidos com o estudo, concorda voluntariamente em participar, dando consentimento informado por escrito e está disposto a aderir aos horários de dose e visita. O sujeito deve ser capaz de ler, entender e preencher questionários e auxiliares de memória.
4. Concorda em não se inscrever em outro estudo de um agente de pesquisa experimental durante o estudo, com exceção de tratamentos experimentais potencialmente salvadores ou relacionados ao COVID-19.
5. Concorda em não doar sangue ou hemoderivados durante a participação no estudo ou por 30 dias após a conclusão da participação no estudo.
6. Apresenta sorologia negativa para HIV, HBsAg e anticorpo para HCV.
7. Tem 2 culturas de fezes VRE positivas consecutivas (pelo menos 7 dias de intervalo) que são suscetíveis a VRELysin. A segunda cultura de fezes deve ocorrer dentro de 7 dias após a randomização.
8. Capaz de tolerar e tomar medicação oral no momento da randomização.
9. Indivíduos do sexo feminino devem ter um teste de gravidez β-HCG sérico ou urinário negativo na triagem e dentro de 24 horas após o tratamento inicial no Dia 1.

10. As pessoas que NÃO têm potencial reprodutivo por terem sido submetidas a histerectomia total ou ooforectomia bilateral (verificada por registros médicos) não são obrigadas a fazer testes de gravidez.

    1. Indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo devem concordar em usar contracepção adequada, definida como uso consistente e correto de um método contraceptivo recomendado pela FDA ou combinação de métodos de acordo com o rótulo do produto. Por exemplo:
    2. Método de barreira (como preservativos, diafragma ou capuz cervical) usado em conjunto com espermicida e outro método, como anticoncepcional hormonal prescrito;
    3. DIU;
    4. Anticoncepcional hormonal prescrito tomado ou administrado por via oral (pílula), transdérmica (adesivo), subdérmica ou intramuscular, usado em combinação com outro método, como métodos de barreira;
    5. Abstinência total;
    6. Esterilização do parceiro masculino de uma participante monogâmica antes da entrada no estudo.

    Nota: abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

11. As participantes do sexo feminino também devem concordar em não buscar a gravidez por meio de métodos alternativos, como inseminação artificial ou fertilização in vitro, até que a última visita de estudo necessária seja concluída.
12. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar contracepção adequada, definida como uso consistente e correto de um método contraceptivo recomendado pela FDA de acordo com o rótulo do produto (veja acima), durante o estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DA FASE 2A:

Para ser elegível para participar da Fase 2a, os indivíduos NÃO devem preencher NENHUM dos seguintes critérios:

1. Agentes de pesquisa investigacional recebidos dentro de 30 dias antes do primeiro tratamento.
2. Grávida ou amamentando.
3. Uso regular (não mais do que uma vez por semana) de antidiarreicos, laxantes, laxantes, antiácidos ou outros agentes para diminuir a acidez estomacal.
4. Uso de antimicrobianos orais ou intravenosos dentro de 2 semanas do início do estudo ou uso planejado durante a fase ativa do estudo. Tratamentos tópicos são permitidos.
5. Inibidores da bomba de prótons, bloqueadores de H2 ou antiácidos dentro de 48 horas antes da administração ou uso planejado durante a fase de estudo ativo.
6. Padrões intestinais anormais, definidos por <3 evacuações por semana ou >2 evacuações por dia, em média, nos últimos 6 meses.
7. História de diarreia nos 7 dias anteriores ao tratamento. A diarreia ambulatorial é definida como ≥3 fezes moles não formadas (grau 3 ou superior) em 24 horas.
8. Tomar probióticos suplementares na forma de pílulas ou comprimidos dentro de 2 semanas.
9. História de miocardite, pericardite, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva com sequelas permanentes, arritmia clinicamente significativa (incluindo qualquer arritmia que exija medicação, tratamento ou acompanhamento clínico).

10. Condição médica clinicamente significativa, achados de exame físico, resultados laboratoriais anormais clinicamente significativos ou história médica passada com implicações clinicamente significativas para a saúde atual. Uma condição ou processo clinicamente significativo inclui, mas não está limitado a:

    1. Qualquer contra-indicação para repetidas coletas de sangue;
    2. Uma condição ou processo para o qual sinais ou sintomas podem ser confundidos com reações ao tratamento;
    3. Qualquer um dos seguintes nos últimos 10 anos: doença de Crohn, colite ulcerosa, doença do intestino irritável, doença celíaca, estômago ou úlceras intestinais;
    4. Sangue nas fezes em >2 ocasiões (exceto pequenas quantidades de esforço) nos últimos 12 meses;
    5. Diarreia recorrente (>5 episódios nos últimos 6 meses, cada um com duração >3 dias ou mais);
    6. Requer hemodiálise.
11. História de consumo excessivo de álcool ou dependência de drogas nos últimos 3 anos.
12. Qualquer condição médica, psiquiátrica, ocupacional ou outra que, no julgamento do investigador, possa interferir ou servir como uma contra-indicação para a adesão ao protocolo, avaliação de segurança ou capacidade do sujeito de dar consentimento informado.
13. Condição psiquiátrica que impossibilita o cumprimento do protocolo. Excluem-se especificamente pessoas com psicoses nos últimos 3 anos, risco contínuo de suicídio ou história de tentativa ou gesto de suicídio nos últimos 3 anos.
14. Distúrbio hemorrágico diagnosticado por um médico (por exemplo, deficiência de fator, coagulopatia ou distúrbio plaquetário que requer precauções especiais).
15. Malignidade (Não excluído da participação: indivíduo que teve a malignidade extirpada cirurgicamente e que, na opinião do investigador, tem uma garantia razoável de cura sustentada ou que provavelmente não apresentará recorrência da malignidade durante o período do estudo).
16. Distúrbio convulsivo/epilepsia: História de convulsões nos últimos 3 anos. Exclua também se o sujeito usou medicamentos para prevenir ou tratar convulsões a qualquer momento nos últimos 3 anos.
17. Asplenia: qualquer condição que resulte na ausência de um baço funcional.
18. História de doença gastrointestinal crônica, incluindo dispepsia grave, intolerância à lactose ou outra doença significativa do trato gastrointestinal (por exemplo, síndrome do intestino irritável, síndrome inflamatória do intestino, úlcera gástrica).
19. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a um excipiente do medicamento em estudo ou placebo.
20. Pacientes com infecção ativa, infecção sistêmica que requer tratamento ou qualquer outra condição médica instável que possa interferir nos objetivos do estudo.
21. Qualquer outro critério que, na opinião do Investigador, comprometa a capacidade do sujeito de participar do estudo, a segurança do estudo ou os resultados do estudo.