Pembrolizumab plus Bevacizumab a chemoterapie u pacientů s neskvamózním NSCLC

Kritéria pro zařazení:

1. Podle 8. vydání AJCC/UICC TNM stagingového systému pro NSCLC, pacienti s lokálně pokročilým (stadium III B/III C), metastatickým nebo recidivujícím (stadium IV) neskvamózním NSCLC potvrzeným histologií nebo cytologií, kteří nejsou schopni podstoupit operaci a radikální konkomitantní radiochemoterapie a je potvrzeno, že mají alespoň jednu měřitelnou lézi podle RECIST 1.1.
2. Pacienti s inzercemi exonu 20 detekovanými ARMS nebo NGS nebo jinými schválenými metodami.
3. Věk ≥18 let a ≤75 let.
4. ECOG PS skóre: 0:1
5. Mít očekávanou délku života alespoň 3 měsíce.
6. Nedostávali předchozí systémovou léčbu včetně chemoterapie, inhibitorů kontrolních bodů, TKI a antiangiogenetických látek pro jejich pokročilé/metastatické NSCLC. Subjekty, které dostaly adjuvantní nebo neoadjuvantní terapii včetně imunoterapie, jsou způsobilé, pokud byla adjuvantní/neoadjuvantní terapie dokončena alespoň 12 měsíců před rozvojem pokročilého/metastatického onemocnění. Paliativní radioterapie musí být dokončena 7 dní před první dávkou studovaných léků a účastníci se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nevyžadují kortikosteroidy a nemají radiační pneumonitidu.
7. Mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno v následujícím: (1) Přiměřená funkce kostní dřeně Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/ul; krevní destičky≥10x104/ul; Hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l; (2) Adekvátní funkce ledvin Kreatinin ≤ 1,5 x horní normální hranice (ULN), NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≥30 ml/min u účastníka s hladinami kreatininu >1,5 × ústavní ULN (3) Adekvátní jaterní funkce Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní normální hranice (ULN) NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN; Aspartátaminotransferáza (AST) (SGOT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN, pokud jsou metastázy v játrech); alaninaminotransferáza (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN v případě jaterních metastáz); (4) Funkce koagulace Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancia.
8. Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce během období léčby a plus dalších 90 dnů (cyklus spermatogeneze) pro studijní léčbu po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu; Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek: a. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v Dodatku 3 NEBO b. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude řídit pokyny pro antikoncepci v Dodatku 3 během léčebného období a plus 30 dnů (menstruační cyklus) pro studijní léčbu po poslední dávce studované léčby.
9. Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
10. Byl poskytnut archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získaná [jádrová, incizní nebo excizní] biopsie nádorové léze, která nebyla dříve ozářena. Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE). Nově získané biopsie jsou upřednostňovány před archivovanou tkání.
11. U pacientů s hepatitidou B pozitivní:

(1) Účastníci, kteří jsou HBsAg pozitivní, jsou způsobilí, pokud dostávali antivirovou terapii HBV po dobu alespoň 4 týdnů a mají před zařazením nedetekovatelnou virovou nálož HBV.

(2) Účastníci by měli zůstat na antivirové terapii po celou dobu studijní intervence a po dokončení studijní intervence by se měli řídit místními směrnicemi pro antivirovou terapii HBV.

(3) Účastníci s infekcí HCV v anamnéze jsou způsobilí, pokud je virová nálož HCV při screeningu nedetekovatelná.

(4) Účastníci musí absolvovat kurativní antivirovou terapii nejméně 4 týdny před zařazením.

Kritéria vyloučení:

1. malobuněčný karcinom plic (včetně smíšeného malobuněčného a nemalobuněčného karcinomu plic);
2. Pacienti, kteří podstoupili systémovou léčbu pokročilého/metastatického onemocnění, zejména byli předtím léčeni látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční T- buněčný receptor (např. CTLA-4, OX 40, CD137);
3. Pacienti současně s 19del nebo 21L858R nebo jinými typy mutací lokalizovanými v exonu 18-21
4. Pacienti, o kterých je známo, že mají aktivní mozkové metastázy diagnostikované pomocí CT nebo MRI v době screeningu, se však mohou účastnit účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazováním ( poznamenejte, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní intervence.;
5. Pacienti se závažnými a/nebo nekontrolovanými onemocněními, jako jsou:

(1) Nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu během 6 měsíců před randomizací, těžké nekontrolované arytmie; nekontrolovaný krevní tlak (systolický krevní tlak > 140 mmHg, diastolický krevní tlak > 90 mmHg); (2) Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce; (3) Onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater, akutní nebo chronická aktivní hepatitida; (4) Ne zcela kontrolovaný zánět oka nebo infekce oka nebo jakýkoli stav, který může vést k výše uvedeným očním onemocněním. (5) Špatně kontrolovaný diabetes (glykémie nalačno (FBG) > 10 mmol/l); (6) Výsledek rutinního testu moči ukazuje, že bílkovina v moči ≥++ a 24hodinová kvantifikace bílkovin v moči je potvrzena jako > 1,0 g; (7) aktivní tuberkulóza atd.; (8) Nekontrolovaná hyperkalcémie (> 1,5 mmol/l vápníkových iontů nebo vápníku > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN) nebo symptomatická hyperkalcémie vyžadující pokračující léčbu difosfáty; (9) Dlouhodobé nezhojené rány nebo zlomeniny; 6. Pacienti, kteří mají v anamnéze zneužívání psychotropních látek a nemohou od něj abstinovat nebo mají duševní poruchy; 7. Pacienti, o kterých je známo, že mají závažné alergie (≥ stupeň 3) na léčivé látky a jakékoli pomocné látky pembrolizumabu. stejný čas; pacienti, kteří jsou hodnoceni zkoušejícím jako mající doprovodná onemocnění, která vážně ohrožují bezpečnost pacientů nebo ovlivňují pacienty, kteří dokončili studii.

9. Subjekty nebo jejich sexuální partneři nemohou nebo odmítnou přijmout účinná antikoncepční opatření během klinického hodnocení 10. Těhotné nebo kojící ženy 11. Pacienti v jiných situacích, kteří jsou zkoušejícím hodnoceni jako nezpůsobilí k zařazení; 12. Dostal živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní intervence. Je povoleno podávání usmrcených vakcín (jako jsou vakcíny proti COVID-19).

13. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.

14. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.

15. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.

16. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV). 17. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii, laboratorní abnormalitě nebo jiné okolnosti, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie, takže to není v nejlepším zájmu účastníka k účasti podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.

18. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.

19. Prodělal alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu. 20. V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnocenou látkou a absolvoval studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení během 4 týdnů před podáním pembrolizumabu.

21. Pacienti, kteří mají kontraindikace antiangiogenní terapie, včetně přítomnosti dutin a sklonů ke krvácení posouzen ošetřujícím lékařem.