Pembrolizumab plus bewacyzumab i chemioterapia dla pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC

Kryteria przyjęcia:

1. Zgodnie z 8. edycją systemu klasyfikacji AJCC/UICC TNM dla NSCLC, pacjenci z miejscowo zaawansowanym (stadium III B/III C), przerzutowym lub nawrotowym (stadium IV) niepłaskonabłonkowym NDRP potwierdzonym badaniem histologicznym lub cytologicznym, którzy nie mogą zostać poddani operacji i radykalnej, towarzyszącej radiochemioterapii i potwierdzono, że mają co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z RECIST 1.1.
2. Pacjenci z insercjami egzonu 20 wykrytymi przez ARMS lub NGS lub innymi zatwierdzonymi metodami.
3. Wiek ≥18 lat i ≤75 lat.
4. Wynik ECOG PS: 0 do 1
5. Mają oczekiwaną długość życia co najmniej 3 miesiące.
6. Nie otrzymywali wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego, w tym chemioterapii, inhibitorów punktów kontrolnych, TKI i środków przeciwangiogenezy z powodu zaawansowanego/przerzutowego NSCLC. Pacjenci, którzy otrzymali terapię adjuwantową lub neoadiuwantową, w tym immunoterapię, kwalifikują się, jeśli terapia adjuwantowa/neoadiuwantowa została zakończona co najmniej 12 miesięcy przed rozwojem zaawansowanej/przerzutowej choroby. Radioterapia paliatywna musi zostać zakończona 7 dni przed pierwszą dawką badanych leków, a uczestnicy muszą wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc.
7. Mieć odpowiednią funkcję narządów, jak określono poniżej: (1) Odpowiednią funkcję szpiku kostnego Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/ul; płytki krwi ≥10x104/ul; Hemoglobina ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/l; (2) Prawidłowa czynność nerek Kreatynina ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≥30 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny >1,5 × ULN w placówce (3) Odpowiednia czynność wątroby Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN; Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (SGOT) ≤ 2,5 x GGN (≤ 5,0 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby); Aminotransferaza alaninowa (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x GGN (≤ 5,0 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby); (4) Funkcja krzepnięcia Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulanty.
8. Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i plus dodatkowe 90 dni (cykl spermatogenezy) na badane leczenie po ostatniej dawce badanego leku i powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie; Uczestniczka jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków: a. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 3 LUB b. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 3 w okresie leczenia i plus 30 dni (cykl menstruacyjny) na badane leczenie po ostatniej dawce badanego leku.
9. Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.
10. Dostarczono archiwalną próbkę tkanki guza lub nowo pobraną biopsję [rdzeniową, nacięcia lub wycięcia] zmiany nowotworowej, która nie była wcześniej naświetlana. Preferowane są bloczki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE). Nowo uzyskane biopsje są preferowane w stosunku do zarchiwizowanych tkanek.
11. W przypadku pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B:

(1) Uczestnicy, którzy są HBsAg dodatni, kwalifikują się, jeśli otrzymywali terapię przeciwwirusową HBV przez co najmniej 4 tygodnie i mają niewykrywalne miano wirusa HBV przed rejestracją.

(2) Uczestnicy powinni kontynuować terapię przeciwwirusową przez cały udział w badaniu i postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwwirusowego HBV po zakończeniu udziału w badaniu.

(3) Uczestnicy z historią zakażenia HCV kwalifikują się, jeśli miano wirusa HCV jest niewykrywalne podczas badań przesiewowych.

(4) Uczestnicy muszą przejść leczniczą terapię przeciwwirusową co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją.

Kryteria wyłączenia:

1. Drobnokomórkowy rak płuca (w tym mieszany drobnokomórkowy i niedrobnokomórkowy rak płuca);
2. Pacjenci, którzy otrzymywali leczenie ogólnoustrojowe z powodu zaawansowanej/przerzutowej choroby, w szczególności otrzymywali wcześniej leczenie środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący T- receptor komórkowy (np. CTLA-4, OX 40, CD137);
3. Pacjenci jednocześnie z 19del lub 21L858R lub innymi typami mutacji zlokalizowanych w eksonie 18-21
4. Pacjenci, u których w czasie badania przesiewowego rozpoznano aktywne przerzuty do mózgu za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego, jednak uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są radiologicznie stabilni, tj. należy zwrócić uwagę, że powtórne obrazowanie powinno być wykonane podczas badania przesiewowego), stabilne klinicznie i bez wymogu leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej.;
5. Pacjenci z ciężkimi i/lub niekontrolowanymi chorobami, takimi jak:

(1) niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją, ciężkie niekontrolowane zaburzenia rytmu; niekontrolowane ciśnienie krwi (ciśnienie skurczowe > 140 mmHg, rozkurczowe > 90 mmHg); (2) Aktywna lub niekontrolowana poważna infekcja; (3) Choroby wątroby, takie jak marskość wątroby, niewyrównana choroba wątroby, ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby; (4) Niezupełnie kontrolowane zapalenie oka lub infekcja oka lub jakikolwiek stan, który może prowadzić do wyżej wymienionych chorób oczu. (5) Źle kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo (FBG) > 10 mmol/L); (6) Rutynowy wynik badania moczu wskazuje, że białko w moczu ≥++, a 24-godzinne oznaczenie ilościowe białka w moczu zostało potwierdzone jako > 1,0 g; (7) Aktywna gruźlica itp.; (8) Niekontrolowana hiperkalcemia (> 1,5 mmol/L jonów wapnia lub wapnia > 12 mg/dL lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN) lub objawowa hiperkalcemia wymagająca kontynuacji leczenia difosforanami; (9) Długotrwałe niezagojone rany lub złamania; 6. Pacjenci, którzy w przeszłości nadużywali leków psychotropowych i nie mogą ich powstrzymać lub mają zaburzenia psychiczne; 7. Pacjenci, u których występują ciężkie alergie (≥ stopnia 3.) na składniki czynne i jakąkolwiek substancję pomocniczą pembrolizumabu. 8. Pacjenci, u których występują inne nowotwory złośliwe (z wyjątkiem radykalnego raka szyjki macicy in situ, nieczerniakowego raka skóry itp.) w tym samym czasie; pacjenci, u których badacz ocenił, że mają współistniejące choroby, które poważnie zagrażają bezpieczeństwu pacjentów lub wpływają na pacjentów kończących badanie.

9. Osoby badane lub ich partnerzy seksualni nie mogą lub odmawiają stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas badania klinicznego 10. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią 11. Pacjenci w innych sytuacjach, których badacz ocenił jako niekwalifikujących się do włączenia; 12. Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek (takich jak szczepionki przeciwko COVID-19).

13. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

14. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.

15. Miał w przeszłości (niezakaźne) zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc, która wymagała sterydów lub obecnie ma zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.

16. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). 17. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię, nieprawidłowości laboratoryjne lub inne okoliczności, które mogą zakłócić wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania, tak że nie leży to w najlepszym interesie uczestnika do udziału, w opinii prowadzącego badanie.

18. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.

19. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego. 20. Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni przed podaniem pembrolizumabu.

21. Pacjenci, u których w ocenie lekarza prowadzącego występują przeciwwskazania do terapii antyangiogennej, w tym obecność ubytków i tendencji do krwawień.