Pembrolizumab Plus Bevacizumab e chemioterapia per pazienti con NSCLC non squamoso

Criterio di inclusione:

1. Secondo l'ottava edizione del sistema di stadiazione AJCC/UICC TNM per NSCLC, i pazienti con NSCLC non squamoso localmente avanzato (stadio III B/III C), metastatico o ricorrente (stadio IV) confermato da istologia o citologia che non possono sottoporsi a intervento chirurgico e radiochemioterapia concomitante radicale e hanno confermato di avere almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1.
2. Pazienti che ospitano inserzioni dell'esone 20 rilevate da ARMS o NGS o altri metodi approvati.
3. Età ≥18 anni e ≤75 anni.
4. Punteggio ECOG PS: da 0 a 1
5. Avere un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
6. Non hanno ricevuto un precedente trattamento sistemico tra cui chemioterapia, inibitori del checkpoint, TKI e agenti anti-angiogenesi per il loro NSCLC avanzato/metastatico. I soggetti che hanno ricevuto terapia adiuvante o neoadiuvante inclusa l'immunoterapia sono idonei se la terapia adiuvante/neoadiuvante è stata completata almeno 12 mesi prima dello sviluppo della malattia avanzata/metastatica. La radioterapia palliativa deve essere completata 7 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio e i partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni.
7. Avere un'adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito: (1) Adeguata funzionalità del midollo osseo Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/uL; Piastrine≥10x104/uL; Emoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L; (2) Adeguata funzionalità renale Creatinina ≤ 1,5 x limite superiore normale (ULN), OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl) ≥30 mL/min per il partecipante con livelli di creatinina > 1,5 × ULN istituzionale (3) Funzionalità epatica adeguata Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore normale (ULN) O bilirubina diretta ≤ ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 × ULN; Aspartato aminotransferasi (AST) (SGOT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN se metastasi epatiche); Alanina aminotransferasi (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN se metastasi epatiche); (4) Funzione della coagulazione Rapporto normalizzato internazionale (INR) O tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti.
8. Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare la contraccezione durante il periodo di trattamento e più altri 90 giorni (un ciclo di spermatogenesi) per i trattamenti in studio dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo; Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni: a. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 3 OPPURE b. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento e più 30 giorni (un ciclo mestruale) per i trattamenti in studio dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
9. Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione.
10. È stato fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio o una biopsia [core, incisionale o escissionale] appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferite al tessuto archiviato.
11. Per i soggetti positivi all'epatite B:

(1) I partecipanti che sono HBsAg positivi sono idonei se hanno ricevuto una terapia antivirale per l'HBV per almeno 4 settimane e hanno una carica virale dell'HBV non rilevabile prima dell'arruolamento.

(2) I partecipanti devono rimanere in terapia antivirale per tutto l'intervento dello studio e seguire le linee guida locali per la terapia antivirale dell'HBV dopo il completamento dell'intervento dello studio.

(3) I partecipanti con una storia di infezione da HCV sono idonei se la carica virale dell'HCV non è rilevabile allo screening.

(4) I partecipanti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima dell'arruolamento.

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma polmonare a piccole cellule (incluso carcinoma polmonare misto a piccole cellule e non a piccole cellule);
2. I pazienti che hanno ricevuto un trattamento sistemico per la malattia avanzata/metastatica, in particolare, hanno ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD L2 o con un agente diretto a un altro agente T-stimolante o co-inibitore recettore cellulare (ad es. CTLA-4, OX 40, CD137);
3. Pazienti in concomitanza con 19del o 21L858R o altri tipi di mutazione localizzati nell'esone 18-21
4. I pazienti che sono noti per avere metastasi cerebrali attive diagnosticate da TC o RM al momento dello screening, tuttavia, i partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto ( si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza la necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.;
5. Pazienti con malattie gravi e/o non controllate, come:

(1) Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio entro 6 mesi prima della randomizzazione, aritmie gravi non controllate; pressione arteriosa incontrollata (pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg, pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg); (2) Infezione grave attiva o incontrollata; (3) Malattie epatiche come cirrosi, malattia epatica scompensata, epatite attiva acuta o cronica; (4) Infiammazione oculare o infezione oculare non completamente controllata, o qualsiasi condizione che possa portare alle suddette malattie oculari (5) Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno (FBG) > 10mmol/L); (6) Il risultato del test delle urine di routine indica che le proteine ​​urinarie ≥++ e la quantificazione delle proteine ​​urinarie delle 24 ore è confermata essere > 1,0 g; (7) tubercolosi attiva, ecc.; (8) Ipercalcemia non controllata (> 1,5 mmol/L di ione calcio o calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN) o ipercalcemia sintomatica che richiede una terapia continua con difosfato; (9) Ferite o fratture non rimarginate a lungo termine; 6. Pazienti che hanno una storia di abuso di psicofarmaci e non possono astenersi da esso o hanno disturbi mentali; 7. Pazienti con allergie note note (≥ grado 3) ai principi attivi e a qualsiasi eccipiente di pembrolizumab 8. Pazienti con altri tumori maligni (ad eccezione del carcinoma cervicale radicale in situ, carcinoma cutaneo non melanoma, ecc.) contemporaneamente; pazienti che sono valutati dallo sperimentatore per avere malattie concomitanti che mettono seriamente in pericolo la sicurezza dei pazienti o influenzano i pazienti che completano lo studio.

9. I soggetti o i loro partner sessuali non possono o rifiutano di adottare misure contraccettive efficaci durante la sperimentazione clinica 10. Donne in gravidanza o che allattano 11. Pazienti in altre situazioni che sono valutati dallo sperimentatore come non idonei all'arruolamento; 12. Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi (come i vaccini COVID-19).

13. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

14. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.

15. Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.

16. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). 17. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, in modo tale che non sia nel migliore interesse di il partecipante a partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore curante.

18. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.

19. Ha subito un trapianto allogenico di tessuto/organo solido. 20. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia dello studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia dello studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della somministrazione di pembrolizumab.

21. Pazienti che hanno controindicazioni alla terapia antiangiogenica, inclusa la presenza di carie e tendenze al sanguinamento giudicate dal medico curante.