Пембролизумаб плюс бевацизумаб и химиотерапия у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ

Критерии включения:

1. В соответствии с 8-м изданием системы стадирования AJCC/UICC TNM для НМРЛ пациенты с местно-распространенным (стадия III B/III C), метастатическим или рецидивирующим (стадия IV) неплоскоклеточным НМРЛ, подтвержденным гистологически или цитологически, которые не могут подвергаться хирургическому вмешательству и радикальная сопутствующая радиохимиотерапия и подтверждено наличие по крайней мере одного измеримого поражения в соответствии с RECIST 1.1.
2. Пациенты со вставками экзона 20, обнаруженными с помощью ARMS или NGS или других утвержденных методов.
3. Возраст ≥18 лет и ≤75 лет.
4. Оценка ECOG PS: от 0 до 1
5. Иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
6. Не получали предшествующее системное лечение, включая химиотерапию, ингибиторы контрольных точек, ИТК и антиангиогенные средства по поводу распространенного/метастатического НМРЛ. Субъекты, которые получали адъювантную или неоадъювантную терапию, включая иммунотерапию, имеют право на участие, если адъювантная/неоадъювантная терапия была завершена по крайней мере за 12 месяцев до развития прогрессирующего/метастатического заболевания. Паллиативная лучевая терапия должна быть завершена за 7 дней до первой дозы исследуемых препаратов, и участники должны оправиться от всех связанных с облучением токсических эффектов, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита.
7. Иметь адекватную функцию органов, как определено ниже: (1) Адекватная функция костного мозга Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мкл; Тромбоциты≥10x104/мкл; Гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л; (2) Адекватная функция почек. Креатинин ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН), ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≥ 30 мл/мин для участника с уровнем креатинина > 1,5 × ВГН учреждения (3) Адекватная функция печени Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 x ВГН; Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (SGOT) ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5,0 х ВГН при метастазах в печень); Аланинаминотрансфераза (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN при метастазах в печень); (4) Коагуляционная функция Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянты.
8. Участник мужского пола должен согласиться использовать контрацепцию в течение периода лечения и плюс дополнительные 90 дней (цикл сперматогенеза) для исследуемого лечения после последней дозы исследуемого лечения и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода; Женщина-участница имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий: a. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 3 ИЛИ b. WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в Приложении 3 в течение периода лечения и плюс 30 дней (менструальный цикл) для исследуемого лечения после последней дозы исследуемого лечения.
9. Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.
10. Был предоставлен архивный образец опухолевой ткани или недавно полученная [колонковая, инцизионная или эксцизионная] биопсия опухолевого поражения, ранее не облученного. Тканевые блоки, фиксированные формалином и залитые парафином (FFPE), предпочтительнее предметных стекол. Вновь полученные биоптаты предпочтительнее архивных тканей.
11. Для гепатита В-позитивных субъектов:

(1) Участники с положительным результатом на HBsAg имеют право на участие, если они получали противовирусную терапию ВГВ в течение как минимум 4 недель и имели неопределяемую вирусную нагрузку ВГВ до регистрации.

(2) Участники должны продолжать получать противовирусную терапию на протяжении всего исследовательского вмешательства и следовать местным рекомендациям по противовирусной терапии ВГВ после завершения исследовательского вмешательства.

(3) Участники с инфекцией ВГС в анамнезе имеют право на участие, если вирусная нагрузка ВГС не определяется при скрининге.

(4) Участники должны пройти лечебную противовирусную терапию не менее чем за 4 недели до регистрации.

Критерий исключения:

1. Мелкоклеточный рак легкого (включая смешанный мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого);
2. Пациенты, получавшие системное лечение по поводу распространенного/метастатического заболевания, в частности, ранее получали терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другие стимулирующие или коингибирующие Т-рецепторы. клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137);
3. Пациенты с одновременным наличием 19del или 21L858R или других типов мутаций, расположенных в экзоне 18-21.
4. Пациенты, у которых, как известно, активные метастазы в головной мозг диагностированы с помощью КТ или МРТ во время скрининга, однако участники с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации. обратите внимание, что повторная визуализация должна быть выполнена во время скрининга исследования), клинически стабильна и не требует лечения стероидами в течение как минимум 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.;
5. Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями, такими как:

(1) нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до рандомизации, тяжелые неконтролируемые аритмии; неконтролируемое артериальное давление (систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.); (2) Активная или неконтролируемая серьезная инфекция; (3) заболевания печени, такие как цирроз, декомпенсированное заболевание печени, острый или хронический активный гепатит; (4) Не полностью контролируемое воспаление глаз или глазная инфекция, или любое состояние, которое может привести к вышеупомянутым глазным заболеваниям (5) Плохо контролируемый диабет (глюкоза крови натощак (ГНК) > 10 ммоль/л); (6) Результат рутинного анализа мочи показывает, что белок мочи ≥++, а количественный анализ мочи за 24 часа подтверждает, что он > 1,0 г; (7) активный туберкулез и т. д.; (8) неконтролируемая гиперкальциемия (> 1,5 ммоль/л ионов кальция или кальция > 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке > ВГН) или симптоматическая гиперкальциемия, требующая продолжения терапии дифосфатами; (9) Длительно незаживающие раны или переломы; 6. Пациенты, которые в анамнезе злоупотребляют психотропными средствами и не могут воздержаться от этого или имеют психические расстройства; 7. Пациенты с тяжелой аллергией (≥ 3 степени) на действующие вещества и любые вспомогательные вещества пембролизумаба. 8. Пациенты с другими злокачественными опухолями (кроме радикального рака шейки матки in situ, немеланомного рака кожи и др.) в то же время; пациенты, которые, по оценке исследователя, имеют сопутствующие заболевания, которые серьезно угрожают безопасности пациентов или влияют на пациентов, завершающих исследование.

9. Субъекты или их половые партнеры не могут или отказываются принимать эффективные меры контрацепции во время клинического испытания 10. Беременные и кормящие женщины 11. Пациенты в других ситуациях, которые оцениваются исследователем как непригодные для включения в исследование; 12. Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. Разрешено введение убитых вакцин (например, вакцин против COVID-19).

13. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день эквивалента преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

14. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.

15. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.

16. Известны случаи инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). 17. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии, лабораторных отклонений или других обстоятельств, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования, так что это не в интересах участник участвовать, по мнению лечащего исследователя.

18. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.

19. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов. 20. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого препарата и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до введения пембролизумаба.

21. Больные, имеющие противопоказания к антиангиогенной терапии, в том числе наличие кариеса и склонность к кровотечениям по оценке лечащего врача.