Pembrolizumab más bevacizumab y quimioterapia para pacientes con NSCLC no escamoso

Criterios de inclusión:

1. De acuerdo con la octava edición del sistema de estadificación AJCC/UICC TNM para NSCLC, los pacientes con NSCLC localmente avanzado (estadio III B/III C), metastásico o recurrente (estadio IV) no escamoso confirmado por histología o citología que no pueden someterse a cirugía y radioquimioterapia concomitante radical y se confirma que tienen al menos una lesión medible según RECIST 1.1.
2. Pacientes que albergan inserciones del exón 20 detectadas por ARMS o NGS u otros métodos aprobados.
3. Edad ≥18 años y ≤75 años.
4. Puntuación ECOG PS: 0 a 1
5. Tener una esperanza de vida de al menos 3 meses.
6. No haber recibido tratamiento sistémico previo que incluya quimioterapia, inhibidores de puntos de control, TKI y agentes antiangiogénicos para su NSCLC avanzado/metastásico. Los sujetos que recibieron terapia adyuvante o neoadyuvante, incluida la inmunoterapia, son elegibles si la terapia adyuvante/neoadyuvante se completó al menos 12 meses antes del desarrollo de enfermedad avanzada/metastásica. La radioterapia paliativa debe completarse 7 días antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio y los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación.
7. Tener una función orgánica adecuada como se define a continuación: (1) Función adecuada de la médula ósea Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/uL; Plaquetas≥10x104/uL; Hemoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L; (2) Función renal adecuada Creatinina≤ 1,5 x límite superior normal (LSN), O aclaramiento de creatinina medido o calculado (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≥30 ml/min para el participante con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional (3) Función hepática adecuada Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN; aspartato aminotransferasa (AST) (SGOT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN si hay metástasis hepáticas); alanina aminotransferasa (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0x ULN si hay metástasis hepáticas); (4) Función de coagulación Índice normalizado internacional (INR) O tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
8. Un participante masculino debe aceptar usar anticonceptivos durante el período de tratamiento y más 90 días adicionales (un ciclo de espermatogénesis) para los tratamientos del estudio después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período; Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones: a. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 3 O b. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 3 durante el período de tratamiento y más 30 días (un ciclo de menstruación) para los tratamientos del estudio después de la última dosis del tratamiento del estudio.
9. El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
10. Se ha proporcionado una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia [core, incisional o excisional] recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente. Se prefieren los bloques de tejido fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) a los portaobjetos. Se prefieren las biopsias recién obtenidas al tejido archivado.
11. Para sujetos con hepatitis B positiva:

(1) Los participantes con HBsAg positivo son elegibles si han recibido terapia antiviral contra el VHB durante al menos 4 semanas y tienen una carga viral del VHB indetectable antes de la inscripción.

(2) Los participantes deben permanecer con la terapia antiviral durante la intervención del estudio y seguir las pautas locales para la terapia antiviral contra el VHB después de la finalización de la intervención del estudio.

(3) Los participantes con antecedentes de infección por el VHC son elegibles si la carga viral del VHC es indetectable en la selección.

(4) Los participantes deben haber completado la terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes de la inscripción.

Criterio de exclusión:

1. Cáncer de pulmón de células pequeñas (incluido el cáncer de pulmón mixto de células pequeñas y no pequeñas);
2. Los pacientes que han recibido tratamiento sistémico para enfermedad avanzada/metastásica, en especial, han recibido tratamiento previo con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD L2 o con un agente dirigido a otro estimulante o co-inhibidor T- receptor celular (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137);
3. Pacientes concurrentemente con 19del o 21L858R u otros tipos de mutación ubicados en el exón 18-21
4. Los pacientes que se sabe que tienen metástasis cerebrales activas diagnosticadas mediante tomografía computarizada o resonancia magnética en el momento de la selección, sin embargo, los participantes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas ( tenga en cuenta que la repetición de la imagen debe realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estable y sin el requisito de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio;
5. Pacientes con enfermedades graves y/o no controladas, tales como:

(1) angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización, arritmias graves no controladas; presión arterial no controlada (presión arterial sistólica > 140 mmHg, presión arterial diastólica > 90 mmHg); (2) Infección grave activa o no controlada; (3) Enfermedades hepáticas tales como cirrosis, enfermedad hepática descompensada, hepatitis activa aguda o crónica; (4) Inflamación o infección ocular no controlada por completo, o cualquier condición que pueda conducir a las enfermedades oculares mencionadas anteriormente (5) Diabetes mal controlada (glucosa en sangre en ayunas (FBG) > 10mmol/L); (6) El resultado de la prueba de orina de rutina indica que la proteína en la orina es ≥++ y la cuantificación de la proteína en la orina de 24 horas confirma que es > 1,0 g; (7) Tuberculosis activa, etc.; (8) Hipercalcemia no controlada (> 1,5 mmol/L de iones de calcio o calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN) o hipercalcemia sintomática que requiere tratamiento continuo con difosfato; (9) Heridas o fracturas no curadas a largo plazo; 6. Pacientes que tengan antecedentes de abuso de drogas psicotrópicas y no puedan abstenerse o tengan trastornos mentales; 7. Pacientes que se sabe que tienen alergias graves (≥ grado 3) a los principios activos y a cualquier excipiente de pembrolizumab 8. Pacientes que tienen otros tumores malignos (excepto carcinoma de cuello uterino radical in situ, cáncer de piel no melanoma, etc.) en el Mismo tiempo; pacientes que el investigador evalúe que tienen enfermedades concomitantes que ponen en peligro grave la seguridad de los pacientes o afectan a los pacientes que completan el estudio.

9. Los sujetos o sus parejas sexuales no pueden o se niegan a tomar medidas anticonceptivas efectivas durante el ensayo clínico 10. Mujeres embarazadas o en período de lactancia 11. Pacientes en otras situaciones que el investigador evalúe como no elegibles para ser inscritos; 12. Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas (como las vacunas COVID-19).

13. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

14. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.

15. Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.

16. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). 17 Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia, anormalidad de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, de modo que no sea en el mejor interés de que el participante participe, a juicio del investigador tratante.

18. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.

19. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido. 20 Está participando actualmente y recibiendo la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de pembrolizumab.

21. Pacientes que tengan contraindicaciones para la terapia antiangiogénica, incluyendo la presencia de caries y tendencias hemorrágicas a juicio del médico tratante.