Pembrolizumab Plus Bevacizumab en chemotherapie voor niet-plaveiselcel NSCLC-patiënten

Inclusiecriteria:

1. Volgens de 8e editie van het AJCC/UICC TNM-stadiëringssysteem voor NSCLC, kunnen patiënten met lokaal gevorderd (stadium III B/III C), gemetastaseerd of recidiverend (stadium IV) niet-plaveiselcelcarcinoom NSCLC bevestigd door histologie of cytologie die geen operatie kunnen ondergaan en radicale gelijktijdige radiochemotherapie en waarvan is bevestigd dat ze ten minste één meetbare laesie hebben volgens RECIST 1.1.
2. Patiënten met exon 20-inserties gedetecteerd door ARMS of NGS of andere goedgekeurde methoden.
3. Leeftijd ≥18 jaar en ≤75 jaar.
4. ECOG PS-score: 0 tot 1
5. Heb een levensverwachting van minimaal 3 maanden.
6. Geen eerdere systemische behandeling hebben gekregen, waaronder chemotherapie, checkpoint-remmers, TKI's en anti-angiogenese-middelen voor hun gevorderde/gemetastaseerde NSCLC. Proefpersonen die adjuvante of neoadjuvante therapie hebben gekregen, waaronder immunotherapie, komen in aanmerking als de adjuvante/neoadjuvante therapie ten minste 12 maanden voorafgaand aan de ontwikkeling van gevorderde/gemetastaseerde ziekte is afgerond. Palliatieve radiotherapie moet 7 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen zijn voltooid en deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad.
7. Voldoende orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd: (1) Adequate beenmergfunctie Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/uL; Bloedplaatjes≥10x104/uL; Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l; (2) Adequate nierfunctie Creatinine ≤ 1,5 x bovenste normaallimiet (ULN), OF Gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≥ 30 ml/min voor de deelnemer met creatininewaarden > 1,5 × institutionele ULN (3) Adequate leverfunctie Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovenste normaallimiet (ULN) OF direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinespiegels >1,5 × ULN; Aspartaataminotransferase (AST) (SGOT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN bij levermetastasen); Alanine Aminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0x ULN bij levermetastasen); (4) Stollingsfunctie Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia.
8. Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie tijdens de behandelingsperiode en plus nog eens 90 dagen (een spermatogenesecyclus) voor studiebehandelingen na de laatste dosis van de studiebehandeling en moet afzien van het doneren van sperma tijdens deze periode; Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is, geen borstvoeding geeft en aan ten minste één van de volgende voorwaarden is voldaan: Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 3 OF b. Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in Bijlage 3 te volgen tijdens de behandelingsperiode en plus 30 dagen (een menstruatiecyclus) voor studiebehandelingen na de laatste dosis van de studiebehandeling.
9. De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.
10. Er is een archiefmonster van tumorweefsel of een nieuw verkregen [kern-, incisie- of excisie]-biopsie van een niet eerder bestraalde tumorlaesie verstrekt. In formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes. Nieuw verkregen biopsieën hebben de voorkeur boven gearchiveerd weefsel.
11. Voor hepatitis B-positieve proefpersonen:

(1) Deelnemers die HBsAg-positief zijn, komen in aanmerking als ze HBV-antivirale therapie hebben gekregen gedurende ten minste 4 weken en een niet-detecteerbare HBV-virale belasting hebben voorafgaand aan inschrijving.

(2) Deelnemers moeten tijdens de studieinterventie op antivirale therapie blijven en na afloop van de studieinterventie de lokale richtlijnen voor antivirale HBV-therapie volgen.

(3) Deelnemers met een voorgeschiedenis van HCV-infectie komen in aanmerking als de HCV-virale belasting niet detecteerbaar is bij de screening.

(4) Deelnemers moeten ten minste 4 weken voorafgaand aan inschrijving curatieve antivirale therapie hebben ondergaan.

Uitsluitingscriteria:

1. Kleincellige longkanker (inclusief gemengde kleincellige en niet-kleincellige longkanker);
2. Vooral patiënten die een systemische behandeling hebben ondergaan voor voortgeschreden/gemetastaseerde ziekte, zijn eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD L2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T- celreceptor (bijvoorbeeld CTLA-4, OX 40, CD137);
3. Patiënten met gelijktijdig 19del of 21L858R of andere mutatietypen in exon 18-21
4. Patiënten waarvan bekend is dat ze actieve hersenmetastasen hebben, gediagnosticeerd door CT of MRI op het moment van screening, kunnen echter deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen deelnemen, op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming ( merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie;
5. Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde ziekten, zoals:

(1) Instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden vóór randomisatie, ernstige ongecontroleerde aritmieën; ongecontroleerde bloeddruk (systolische bloeddruk > 140 mmHg, diastolische bloeddruk > 90 mmHg); (2) Actieve of ongecontroleerde ernstige infectie; (3) Leverziekten zoals cirrose, gedecompenseerde leverziekte, acute of chronische actieve hepatitis; (4) Oogontsteking of ooginfectie die niet volledig onder controle is, of een aandoening die kan leiden tot de bovengenoemde oogziekten (5) Slecht gecontroleerde diabetes (nuchtere bloedglucose (FBG) > 10 mmol/L); (6) Routine urinetestresultaat geeft aan dat urine-eiwit ≥++, en 24-uurs urine-eiwitkwantificering is bevestigd als > 1,0 g; (7) Actieve tuberculose, enz.; (8) Ongecontroleerde hypercalciëmie (> 1,5 mmol/l calciumion of calcium > 12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium > ULN), of symptomatische hypercalciëmie waarvoor een voortgezette difosfaattherapie nodig is; (9) Langdurige niet-genezende wonden of breuken; 6. Patiënten met een voorgeschiedenis van misbruik van psychofarmaca en die er niet van kunnen afzien of die psychische stoornissen hebben; 7. Patiënten waarvan bekend is dat ze ernstige allergieën (≥ graad 3) hebben voor actieve bestanddelen en eventuele hulpstoffen van pembrolizumab 8. Patiënten met andere kwaadaardige tumoren (behalve radicaal cervicaal carcinoom in situ, niet-melanoom huidkanker, etc.) bij de dezelfde tijd; patiënten die door de onderzoeker zijn beoordeeld op bijkomende ziekten die de veiligheid van de patiënten ernstig in gevaar brengen of die van invloed zijn op de patiënten die het onderzoek voltooien.

9. De proefpersonen of hun seksuele partners kunnen of weigeren tijdens de klinische proef effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen 10. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven 11. Patiënten in andere situaties die door de onderzoeker worden beoordeeld als niet in aanmerking komend voor deelname; 12. Heeft binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een levend vaccin of levend verzwakt vaccin gekregen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan ​​(zoals COVID-19-vaccins).

13. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische corticosteroïdtherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

14. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met het gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.

15. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis/interstitiële longziekte.

16. Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). 17. Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie, laboratoriumafwijking of andere omstandigheid die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de deelnemer voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, zodat het niet in het beste belang is van de deelnemer om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.

18. Heeft psychiatrische of verslavingsstoornissen gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden belemmeren.

19. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad. 20. Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel en heeft studietherapie gekregen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de toediening van pembrolizumab.

21. Patiënten met contra-indicaties voor anti-angiogene therapie, waaronder de aanwezigheid van gaatjes, en bloedingsneigingen beoordeeld door de behandelend arts.