Pembrolizumab plus bevacizumab et chimiothérapie pour les patients atteints d'un CPNPC non épidermoïde

Critère d'intégration:

1. Selon la 8e édition du système de stadification TNM de l'AJCC/UICC pour le NSCLC, les patients atteints d'un CPNPC non épidermoïde localement avancé (stade III B/III C), métastatique ou récurrent (stade IV) confirmé par histologie ou cytologie qui ne peuvent pas subir de chirurgie et radiochimiothérapie concomitante radicale et sont confirmés avoir au moins une lésion mesurable selon RECIST 1.1.
2. Patients hébergeant des insertions de l'exon 20 détectées par ARMS ou NGS ou d'autres méthodes approuvées.
3. Âge ≥18 ans et ≤75 ans.
4. Score ECOG PS : 0 à 1
5. Avoir une espérance de vie d'au moins 3 mois.
6. N'ont pas reçu de traitement systémique antérieur, y compris une chimiothérapie, des inhibiteurs de point de contrôle, des ITK et des agents anti-angiogenèse pour leur NSCLC avancé/métastatique. Les sujets qui ont reçu un traitement adjuvant ou néoadjuvant, y compris l'immunothérapie, sont éligibles si le traitement adjuvant/néoadjuvant a été terminé au moins 12 mois avant le développement d'une maladie avancée/métastatique. La radiothérapie palliative doit être terminée 7 jours avant la première dose de médicaments à l'étude et les participants doivent s'être remis de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumonite radique.
7. Avoir une fonction organique adéquate telle que définie dans ce qui suit : (1) Fonction adéquate de la moelle osseuse Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/uL ; Plaquettes≥10x104/uL ; Hémoglobine ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L ; (2) Fonction rénale adéquate Créatinine ≤ 1,5 x limite normale supérieure (LSN), OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ≥ 30 mL/min pour le participant ayant des taux de créatinine > 1,5 × LSN institutionnelle (3) Fonction hépatique adéquate Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite normale supérieure (LSN) OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN ; Aspartate Aminotransférase (AST) (SGOT) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5,0 x LSN si métastases hépatiques) ; Alanine Aminotransférase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5,0x LSN si métastases hépatiques) ; (4) Fonction de coagulation Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue de anticoagulants.
8. Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception pendant la période de traitement et plus 90 jours supplémentaires (un cycle de spermatogenèse) pour les traitements de l'étude après la dernière dose du traitement de l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période ; Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique : a. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) tel que défini à l'annexe 3 OU b. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe 3 pendant la période de traitement et plus 30 jours (un cycle menstruel) pour les traitements à l'étude après la dernière dose du traitement à l'étude.
9. Le participant (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai.
10. Un échantillon de tissu tumoral d'archive ou une biopsie [au trocart, incisionnelle ou excisionnelle] nouvellement obtenue d'une lésion tumorale non irradiée auparavant a été fourni. Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférés aux lames. Les biopsies nouvellement obtenues sont préférées aux tissus archivés.
11. Pour les sujets hépatite B positifs :

(1) Les participants qui sont HBsAg positifs sont éligibles s'ils ont reçu un traitement antiviral contre le VHB pendant au moins 4 semaines et ont une charge virale du VHB indétectable avant l'inscription.

(2) Les participants doivent rester sous traitement antiviral tout au long de l'intervention de l'étude et suivre les directives locales pour le traitement antiviral du VHB après la fin de l'intervention de l'étude.

(3) Les participants ayant des antécédents d'infection par le VHC sont éligibles si la charge virale du VHC est indétectable lors du dépistage.

(4) Les participants doivent avoir terminé un traitement antiviral curatif au moins 4 semaines avant l'inscription.

Critère d'exclusion:

1. Cancer du poumon à petites cellules (y compris cancer du poumon mixte à petites cellules et non à petites cellules);
2. Les patients qui ont reçu un traitement systémique pour une maladie avancée/métastatique, en particulier, ont reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD L2 ou avec un agent dirigé vers un autre agent stimulant ou co-inhibiteur T- récepteur cellulaire (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137);
3. Patients présentant simultanément 19del ou 21L858R ou d'autres types de mutation situés dans l'exon 18-21
4. Les patients connus pour avoir des métastases cérébrales actives diagnostiquées par TDM ou IRM au moment du dépistage, cependant, les participants avec des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée ( notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stable et sans l'exigence d'un traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention à l'étude ;
5. Patients atteints de maladies graves et/ou non contrôlées, telles que :

(1) Angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation, arythmies sévères non contrôlées ; tension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique > 140 mmHg, pression artérielle diastolique > 90 mmHg) ; (2) Infection grave active ou non maîtrisée ; (3) Maladies du foie telles que cirrhose, maladie hépatique décompensée, hépatite active aiguë ou chronique; (4) Inflammation ou infection oculaire non complètement maîtrisée, ou toute affection pouvant entraîner les maladies oculaires susmentionnées (5) Diabète mal contrôlé (glycémie à jeun (FBG) > 10 mmol/L) ; (6) Le résultat du test d'urine de routine indique que les protéines urinaires sont ≥++, et la quantification des protéines urinaires sur 24 heures est confirmée comme étant > 1,0 g ; (7) Tuberculose active, etc.; (8) Hypercalcémie non contrôlée (> 1,5 mmol/L d'ions calcium ou calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN), ou hypercalcémie symptomatique nécessitant un traitement continu au diphosphate ; (9) Plaies ou fractures non cicatrisées à long terme ; 6. Patients ayant des antécédents d'abus de psychotropes et ne pouvant s'en abstenir ou souffrant de troubles mentaux ; 7. Patients connus pour avoir des allergies sévères (≥ grade 3) aux principes actifs et à tout excipient du pembrolizumab 8. Patients ayant d'autres tumeurs malignes (sauf carcinome cervical in situ radical, cancer de la peau en même temps; les patients qui sont évalués par l'investigateur comme ayant des maladies concomitantes qui mettent gravement en danger la sécurité des patients ou affectent les patients terminant l'étude.

9. Les sujets ou leurs partenaires sexuels ne peuvent pas ou refusent de prendre des mesures contraceptives efficaces pendant l'essai clinique 10. Femmes enceintes ou allaitantes 11. Patients dans d'autres situations qui sont évalués par l'investigateur comme n'étant pas éligibles pour être enrôlés ; 12. A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée (comme les vaccins COVID-19).

13. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

14. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.

15. A des antécédents de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.

16. A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). 17. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie, anomalie de laboratoire ou autre circonstance qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, de sorte qu'il n'est pas dans le meilleur intérêt de le participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.

18. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.

19. A subi une allogreffe de tissu/organe solide. 20. Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l'administration de pembrolizumab.

21. Patients présentant des contre-indications au traitement anti-angiogénique, notamment la présence de caries et des tendances hémorragiques jugées par le médecin traitant.