Pembrolizumab Plus Bevacizumab og kemoterapi til ikke-pladeepitel-NSCLC-patienter

Inklusionskriterier:

1. Ifølge den 8. udgave af AJCC/UICC TNM-stadieinddelingssystemet for NSCLC, patienter med lokalt fremskreden (stadium III B/III C), metastatisk eller recidiverende (stadie IV) ikke-pladeeplade-NSCLC bekræftet af histologi eller cytologi, som ikke er i stand til at gennemgå kirurgi og radikal samtidig radiokemoterapi og er bekræftet at have mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1.
2. Patienter, der huser exon 20-insertioner, detekteret med ARMS eller NGS eller andre godkendte metoder.
3. Alder ≥18 år og ≤75 år.
4. ECOG PS-score: 0 til 1
5. Hav en forventet levetid på mindst 3 måneder.
6. Har ikke modtaget tidligere systemisk behandling inklusive kemoterapi, checkpoint-hæmmere, TKI'er og anti-angiogenese-midler for deres fremskredne/metastatiske NSCLC. Forsøgspersoner, der modtog adjuverende eller neoadjuverende behandling inklusive immunterapi, er kvalificerede, hvis den adjuverende/neoadjuverende behandling blev afsluttet mindst 12 måneder før udviklingen af ​​fremskreden/metastatisk sygdom. Palliativ strålebehandling skal afsluttes 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler, og deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis.
7. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i følgende: (1) Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/uL; Blodplader≥10x104/uL; Hæmoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L; (2) Tilstrækkelig nyrefunktion Kreatinin≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≥30 mL/min for deltageren med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN (3) Tilstrækkelig leverfunktion Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN; Aspartat Aminotransferase (AST) (SGOT) ≤ 2,5 xULN (≤ 5,0 x ULN hvis levermetastaser); Alanin Aminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN hvis levermetastaser); (4) Koagulationsfunktion Internationalt normaliseret forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren modtager antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område for tilsigtet brug af antikoagulantia.
8. En mandlig deltager skal acceptere at bruge prævention i behandlingsperioden og plus yderligere 90 dage (en spermatogenesecyklus) til undersøgelsesbehandlinger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode; En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder: a. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 3 ELLER b. En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag 3 i behandlingsperioden og plus 30 dage (en menstruationscyklus) for undersøgelsesbehandlinger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
9. Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.
10. Arkiveret tumorvævsprøve eller nyligt opnået [kerne-, incisions- eller excisional] biopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet. Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke foretrækkes frem for objektglas. Nyligt opnåede biopsier foretrækkes frem for arkiveret væv.
11. For hepatitis B-positive personer:

(1) Deltagere, der er HBsAg-positive, er kvalificerede, hvis de har modtaget antiviral HBV-behandling i mindst 4 uger og har en ikke-detekterbar HBV-virusbelastning før tilmelding.

(2) Deltagerne bør forblive i antiviral terapi under hele undersøgelsesinterventionen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi efter afslutning af undersøgelsesinterventionen.

(3) Deltagere med en historie med HCV-infektion er kvalificerede, hvis HCV-virusmængden ikke kan påvises ved screening.

(4) Deltagerne skal have afsluttet kurativ antiviral behandling mindst 4 uger før tilmelding.

Ekskluderingskriterier:

1. Småcellet lungekræft (herunder blandet småcellet og ikke-småcellet lungekræft);
2. Patienter, der har modtaget systemisk behandling for fremskreden/metastatisk sygdom, har især modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T- cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137);
3. Patienter samtidig med 19del eller 21L858R eller andre mutationstyper lokaliseret i exon 18-21
4. Patienter, som vides at have aktive hjernemetastaser diagnosticeret ved CT eller MR på screeningstidspunktet, kan dog deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse ( Bemærk, at den gentagne billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabil og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før den første dosis af undersøgelsesinterventionen.
5. Patienter med alvorlige og/eller ukontrollerede sygdomme, såsom:

(1) Ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt inden for 6 måneder før randomisering, alvorlige ukontrollerede arytmier; ukontrolleret blodtryk (systolisk blodtryk > 140 mmHg, diastolisk blodtryk > 90 mmHg); (2) Aktiv eller ukontrolleret alvorlig infektion; (3) leversygdomme såsom cirrhosis, dekompenseret leversygdom, akut eller kronisk aktiv hepatitis; (4) Ikke fuldstændig kontrolleret øjenbetændelse eller øjeninfektion eller enhver tilstand, der kan føre til ovennævnte øjensygdomme (5) Dårligt kontrolleret diabetes (fastende blodsukker (FBG) > 10mmol/L); (6) Rutinemæssig urintestresultat indikerer, at urinprotein ≥++, og 24-timers urinproteinkvantificering er bekræftet til at være > 1,0 g; (7) Aktiv tuberkulose osv.; (8) Ukontrolleret hypercalcæmi (> 1,5 mmol/L calciumion eller calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN), eller symptomatisk hypercalcæmi, der kræver fortsat diphosphatbehandling; (9) Langvarige uhelede sår eller brud; 6. Patienter, der har en historie med psykotropisk stofmisbrug og ikke kan afholde sig fra det eller har psykiske lidelser; 7. Patienter, der vides at have svær allergi (≥ grad 3) over for aktive ingredienser og eventuelle hjælpestoffer af pembrolizumab 8. Patienter, der har andre maligne tumorer (undtagen radikalt cervikal carcinom in situ, non-melanom hudkræft osv.) ved samme tid; patienter, som af investigator vurderes til at have samtidige sygdomme, der i alvorlig grad bringer patienternes sikkerhed i fare eller påvirker de patienter, der gennemfører undersøgelsen.

9. Forsøgspersonerne eller deres seksuelle partnere kan ikke eller nægte at tage effektive præventionsforanstaltninger under det kliniske forsøg 10. Gravide eller ammende kvinder 11. Patienter i andre situationer, som vurderes af investigator til ikke at være berettiget til at blive indskrevet; 12. Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesinterventionen. Administration af dræbte vacciner er tilladt (såsom COVID-19-vacciner).

13. Har en diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på mere end 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

14. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.

15. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.

16. Har en kendt historie med infektion med humant immundefektvirus (HIV). 17. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi, laboratorieabnormitet eller andre forhold, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, således at det ikke er i den bedste interesse for deltageren til at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.

18. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.

19. Har fået transplanteret allogent væv/fast organ. 20. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesbehandling eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før administration af pembrolizumab.

21. Patienter, som har kontraindikationer for antiangiogene terapi, herunder tilstedeværelsen af ​​hulrum og blødningstendenser vurderet af den behandlende læge.