Pembrolizumabe Mais Bevacizumabe e Quimioterapia para Pacientes com NSCLC Não Escamoso

Critério de inclusão:

1. De acordo com a 8ª edição do sistema de estadiamento AJCC/UICC TNM para NSCLC, pacientes com NSCLC não escamoso localmente avançado (estágio III B/III C), metastático ou recorrente (estágio IV) confirmado por histologia ou citologia que são incapazes de se submeter à cirurgia e radioquimioterapia radical concomitante e com confirmação de pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST 1.1.
2. Pacientes com inserções do exon 20 detectadas por ARMS ou NGS ou outros métodos aprovados.
3. Idade ≥18 anos e ≤75 anos.
4. Pontuação ECOG PS: 0 a 1
5. Ter uma expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
6. Não receberam tratamento sistêmico anterior, incluindo quimioterapia, inibidores de checkpoint, TKIs e agentes antiangiogênicos para seu NSCLC avançado/metastático. Os indivíduos que receberam terapia adjuvante ou neoadjuvante, incluindo imunoterapia, são elegíveis se a terapia adjuvante/neoadjuvante tiver sido concluída pelo menos 12 meses antes do desenvolvimento da doença avançada/metastática. A radioterapia paliativa deve ser concluída 7 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo e os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteroides e não ter tido pneumonia por radiação.
7. Ter função orgânica adequada conforme definido a seguir: (1) Função adequada da medula óssea Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/uL; Plaquetas≥10x104/uL; Hemoglobina ≥9,0g/dL ou ≥5,6 mmol/L; (2) Função renal adequada Creatinina ≤ 1,5 x limite superior normal (LSN), OU Depuração de creatinina medida ou calculada (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≥30 mL/min para o participante com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional (3) Função hepática adequada Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior normal (LSN) OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN; Aspartato Aminotransferase (AST) (SGOT) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5,0 x LSN se metástases hepáticas); Alanina Aminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5,0 x LSN se metástases hepáticas); (4) Função de coagulação Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes.
8. Um participante do sexo masculino deve concordar em usar contracepção durante o período de tratamento e mais 90 dias adicionais (um ciclo de espermatogênese) para os tratamentos do estudo após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante esse período; Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar: a. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) conforme definido no Apêndice 3 OU b. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice 3 durante o período de tratamento e mais 30 dias (um ciclo menstrual) para os tratamentos do estudo após a última dose do tratamento do estudo.
9. O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
10. Foi fornecida uma amostra de tecido tumoral de arquivo ou uma biópsia [core, incisional ou excisional] recém-obtida de uma lesão tumoral não irradiada anteriormente. Os blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos às lâminas. As biópsias recém-obtidas são preferidas ao tecido arquivado.
11. Para indivíduos positivos para hepatite B:

(1) Os participantes que são HBsAg positivos são elegíveis se tiverem recebido terapia antiviral HBV por pelo menos 4 semanas e tiverem uma carga viral HBV indetectável antes da inscrição.

(2) Os participantes devem permanecer em terapia antiviral durante toda a intervenção do estudo e seguir as diretrizes locais para terapia antiviral HBV após a conclusão da intervenção do estudo.

(3) Os participantes com histórico de infecção por HCV são elegíveis se a carga viral de HCV for indetectável na triagem.

(4) Os participantes devem ter concluído a terapia antiviral curativa pelo menos 4 semanas antes da inscrição.

Critério de exclusão:

1. Câncer de pulmão de pequenas células (incluindo câncer de pulmão misto de células pequenas e não pequenas);
2. Os pacientes que receberam tratamento sistêmico para doença avançada/metastática, especialmente, receberam terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD L2 ou com um agente direcionado a outro estimulador ou co-inibidor T- receptor celular (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137);
3. Pacientes concomitantemente com 19del ou 21L858R ou outros tipos de mutação localizados no exon 18-21
4. Pacientes que sabidamente têm metástases cerebrais ativas diagnosticadas por TC ou RM no momento da triagem, no entanto, participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por imagem repetida ( observe que a repetição da imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem a necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.;
5. Pacientes com doenças graves e/ou descontroladas, como:

(1) Angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da randomização, arritmias graves não controladas; pressão arterial descontrolada (pressão arterial sistólica > 140 mmHg, pressão arterial diastólica > 90 mmHg); (2) Infecção grave ativa ou não controlada; (3) Doenças hepáticas como cirrose, doença hepática descompensada, hepatite ativa aguda ou crônica; (4) Inflamação ocular ou infecção ocular não totalmente controlada, ou qualquer condição que possa levar às doenças oculares mencionadas acima (5) Diabetes mal controlado (glicemia de jejum (FBG) > 10mmol/L); (6) O resultado do teste de urina de rotina indica que a proteína na urina ≥++ e a quantificação da proteína na urina de 24 horas é confirmada como > 1,0 g; (7) Tuberculose ativa, etc.; (8) Hipercalcemia não controlada (> 1,5 mmol/L de íon cálcio ou cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN) ou hipercalcemia sintomática requerendo terapia contínua com difosfato; (9) Feridas ou fraturas não cicatrizadas de longa duração; 6. Pacientes com histórico de abuso de drogas psicotrópicas e que não conseguem se abster ou com transtornos mentais; 7. Pacientes com alergias graves conhecidas (≥ grau 3) a ingredientes ativos e quaisquer excipientes de pembrolizumabe 8. Pacientes com outros tumores malignos (exceto carcinoma cervical radical in situ, câncer de pele não melanoma, etc.) no mesmo tempo; pacientes que são avaliados pelo investigador como tendo doenças concomitantes que põem seriamente em risco a segurança dos pacientes ou afetam os pacientes que completam o estudo.

9. Os sujeitos ou seus parceiros sexuais não podem ou se recusam a tomar medidas contraceptivas eficazes durante o ensaio clínico 10. Mulheres grávidas ou amamentando 11. Pacientes em outras situações que sejam avaliados pelo investigador como inelegíveis para inclusão; 12. Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. A administração de vacinas mortas é permitida (como vacinas COVID-19).

13. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteroides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de prednisona equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.

14. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.

15. Tem histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.

16. Tem um histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). 17. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia, anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo, de modo que não seja do melhor interesse do o participante a participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.

18. Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do julgamento.

19. Fez um transplante alogênico de tecido/órgão sólido. 20. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores à administração de pembrolizumabe.

21. Pacientes com contra-indicações de terapia antiangiogênica, incluindo a presença de cáries e tendências a sangramento julgadas pelo médico assistente.