Chemoterapie jaterní arteriální infuzí v kombinaci se sintilimabem a regorafenibem jako adjuvantní terapie u pacientů s kolorektálními jaterními metastázami s vysokým rizikem recidivy: jednoramenná studie fáze II

Kritéria pro zařazení:

1. Ve věku nad 18 let, muži nebo ženy, kteří nejsou těhotní;
2. ECOG PS 0/1 hodnoceno 14 dní před zařazením do studie a očekávané přežití >12 měsíců po resekci jater;
3. Funkce jater: Child-Pugh skóre Třída A nebo ≤7 Třída B；
4. Pacienti s histologicky nebo klinicky potvrzeným CRLM（TxNxM1）a CRS>2；
5. Pacienti měli kompletně resekované primární léze a jaterní metastázy, stejně jako bez známek extrahepatálního onemocnění；
6. Během 7 dnů (včetně 7 dnů) před screeningem nebyly pozorovány žádné komplikace jako krvácení, žloutenka, infekce, abdominální pleurální výpotek, obstrukce a perforace. Subjekty se po operaci dobře zotavily, chirurgický řez se dobře zhojil, stehy byly odstraněny a drenážní trubice byla odstraněna;
7. Předoperační chemoradioterapie byla omezena na neoadjuvantní nebo konverzní terapii；
8. Pacienti musí být schopni porozumět a dobrovolně podepsat informovaný souhlas a musí podepsat informovaný souhlas před zahájením jakéhokoli konkrétního postupu ve studii；
9. Pacienti byli považováni za schopné dodržovat protokol studie；
10. Žádné lékařské komorbidity, které by mohly interferovat s chemoterapií a imunoterapií nebo cílenou terapií, viz vylučovací kritéria；
11. Vzorek nádorové tkáně před léčbou (pokud je k dispozici). Je-li k dispozici nádorová tkáň, odešlete jeden vzorek nádoru fixovaný ve formalínu, zalitý v parafínu (FFPE) z parafínového bloku (výhodně) nebo přibližně 10–15 sklíček obsahujících nebarvené, čerstvě řezané sériové řezy spolu s příslušnou zprávou o patologii do 4 týdny zápisu. Pokud výše popsané vzorky FFPE nejsou k dispozici, může být také přijat jakýkoli typ vzorku (včetně vzorků biopsie z aspirační tenkou jehlou, vzorků buněčné hmoty [např. vzorků z pleurálního výpotku] a vzorků z výplachu). Se vzorkem by měla být poskytnuta související patologická zpráva. Pokud nádorová tkáň není dostupná (např. vyčerpaná kvůli minulým diagnostickým testům), subjekty jsou stále způsobilé pro účast ve studii;

12. Přiměřená hematologická a orgánová funkce, na základě následujících laboratorních výsledků získaných během 14 dnů před zařazením do studie (pokud není uvedeno jinak): Absolutní počet neutrofilů (ANC)≥1,5×10 9 /L (1500/μL), bez podporovaných kolonií granulocytů- stimulační faktor Počet lymfocytů ≥ 0,5 × 10 9 /L (500/μL) Krevní destičky ≥ 75 × 10 9 /L（75, 000/μL） Hemoglobin ≥ 85 g/L, pro splnění tohoto kritéria mohou být povoleny krevní transfuze (pro splnění tohoto kritéria mohou být povoleny krevní transfuze Aspartát AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 5 × horní hranice normy (ULN); Sérový bilirubin≤ 3 × ULN Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥50 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce) Sérový albumin≥28 g/l（2,8 g/dl） INR nebo aPTT ≤ 2 × ULN nebo PT prodloužené ≤ 3 s, pokud pacienti nedostávali antikoagulační léčbu.

    Albuminurie < 2+ testováno celulózou v moči (prováděno do 14 dnů před zahájením léčby); Pacientům s výchozí albuminurií ≥2+ by měla být odebírána moč po dobu 24 hodin a poté musí potvrdit, že obsah albuminurie během 24 hodin je < 1 g.

13. Jakákoli akutní, klinicky významná toxicita související s léčbou (v důsledku předchozí léčby) musí před zařazením vymizet na ≤ 1. stupeň, s výjimkou vypadávání vlasů;
14. Výsledky testu na protilátky proti HIV byly při screeningu negativní;
15. Pacienti s aktivní infekcí virem hepatitidy B (HBV): HBVDNA < 2 000 IU/ml získaná během 28 dnů před zařazením, dostávají anti-HBV terapii (v souladu s místní standardní péčí, jako je Entecavir) po dobu nejméně 7 dnů před zařazením a ochoten pokračovat v léčbě během období studie; Pacienti s aktivní infekcí virem hepatitidy C (HCV): HCVRNA < 2000 IU/ml získaná během 28 dnů před zařazením, užívající anti-HCV terapii alespoň 7 dní před zařazením a ochotni pokračovat v léčbě během studie;
16. Ženy ve fertilním věku musí před léčbou podstoupit negativní těhotenský test (βHCG) a ženy ve fertilním věku a muži (které mají sex se ženami ve fertilním věku) musí souhlasit s nepřetržitým používáním účinné antikoncepce během léčby a šest měsíců po poslední terapii. byla podána dávka.

Kritéria vyloučení:

1. Kolorektální karcinom s extrahepatálními metastázami;
2. Maligní abdominální výpotek;
3. Vyskytly se pooperační komplikace, jako je abdominální výpotek, pleurální výpotek, perforace střevní dutiny, krvácení a střevní obstrukce, které vyžadovaly léčbu.
4. Měkká meningitida v anamnéze
5. Současná nebo minulá autoimunitní onemocnění nebo imunodeficience, včetně, ale bez omezení na uvedené, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerova granulomu, Sjogrenova syndromu, Guillain-Barre syndromu, roztroušená skleróza, s následujícími výjimkami: Subjekty, které měly v anamnéze autoimunitní hypotyreózu a dostávaly substituční hormonální terapii štítné žlázy, byly způsobilé; Subjekty s kontrolovaným diabetem 1. typu dostávající inzulínovou terapii byly způsobilé; Subjekty s klinickými projevy ekzému, psoriázy, prosté chronické lichenie nebo pouze vitiligo (např. s výjimkou subjektů s psoriatickou artritidou) jsou způsobilé, pokud splňují všechna následující kritéria: 1. Oblast kožní vyrážky musí být < 10 % plochy povrchu těla 2 Dobrá kontrola onemocnění na začátku pouze s neúčinnou lokální glukokortikoidovou terapií. 3. V předchozích 12 měsících se nevyskytly žádné akutní exacerbace vyžadující psoralen plus ultrafialové záření v pásmu A, metotrexát, kyselinu retinovou, biologická léčiva, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinnou nebo perorální terapii glukokortikoidy;
6. Idiopatická plicní fibróza, institucionalizovaná pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), medikamentózní nebo idiopatická pneumonie nebo důkaz aktivní pneumonie na skenování pomocí počítačové tomografie (CT) hrudníku během screeningu. Radiační pneumonie byla přítomna v povolené oblasti (fibróza)
7. Aktivní onemocnění TBC
8. Závažné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo horší podle New York Heart Society, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda), nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris během 3 měsíců před zařazením do studie;
9. Anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo korigovaného QT intervalu > 500 ms při screeningu (vypočteno pomocí Fridericiovy metody);
10. Anamnéza nekorigovaných poruch elektrolytů, jako je draslík, vápník nebo hořčík v séru
11. podstoupili větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před zařazením do studie (kromě diagnózy) nebo se očekávalo, že bude vyžadovat větší chirurgický zákrok během období studie;
12. Malignity jiné než CRC, které se vyvinuly během 5 let před screeningem, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. míra 5letého OS > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ, ne - melanomová rakovina kůže, lokalizovaná rakovina prostaty, karcinom kanálku in situ nebo rakovina dělohy stadia I;
13. Během 4 týdnů před zařazením do studie se vyskytly závažné infekce, včetně, aniž by byl výčet omezující, hospitalizace v důsledku infekce, bakteriémie nebo závažných komplikací pneumonie;
14. Terapeutická antibiotika byla podávána perorálně nebo intravenózně během 2 týdnů před zařazením do studie. Subjekty, které dostávaly profylaktická antibiotika (například k prevenci infekcí močových cest nebo exacerbací CHOPN), byly způsobilé;
15. předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů;
16. Obdrželi živou oslabenou vakcínu během 4 týdnů před zařazením do studie nebo se očekává, že takovou vakcínu dostanou během léčby sintilimabem nebo do 5 měsíců po poslední dávce;
17. S neléčenými nebo neúplně léčenými křečovými žilami jícnu a/nebo žaludku spojenými s krvácením nebo s vysokým rizikem krvácení. Před zařazením musí subjekty podstoupit ultrazvukové, CT, MRI nebo jaterní testy elasticity, posoudit velikost všech křečových žil (od malých po velké) a musí být léčeni podle místní standardní péče. Subjekty, které absolvovaly odpovídající vyšetření během 6 měsíců před zápisem, nemusí být znovu zkoušeny;
18. Souběžná infekce HBV a HCV. Subjekty s anamnézou infekce HCV, ale negativní výsledky PCR pro HCV RNA, se nepovažují za infikované HCV;
19. Symptomatické, neléčené nebo progresivní metastázy centrálního nervového systému (CNS). Asymptomatičtí jedinci, jejichž léze CNS byly léčeny, jsou způsobilí, pokud splňují všechna následující kritéria: Musí mít měřitelné léze mimo CNS podle RECIST v1.1; Subjekty neměly v anamnéze intrakraniální nebo spinální krvácení; Metastázy jsou omezeny na cerebelární nebo supratentoriální oblasti (tj. žádné metastázy středního mozku, pontinu, dřeně nebo míchy); Žádný důkaz pokroku mezi dokončením terapie orientované na CNS a zahájením studijní terapie; Subjekty nedostaly stereotaktické ozáření celého mozku a/nebo neurochirurgickou resekci během 28 dnů před zařazením; K léčbě onemocnění CNS nebylo nutné kontinuální používání glukokortikoidů. Je povolena stálá dávka antikonvulzivní terapie. Asymptomatičtí jedinci s nově detekovanými metastázami do CNS v době screeningu jsou vhodní po radioterapii nebo chirurgickém zákroku a není potřeba opakovaný screening výsledků skenování mozku;
20. Odmítněte sledování a účast v jiných klinických studiích, které mohou narušovat tuto studii;
21. Pacienti nejsou vhodní pro zařazení, které posuzují zkoušející.