Hepatisk arteriel infusion Kemoterapi kombineret med Sintilimab og Regorafenib som adjuverende terapi til patienter med kolorektal levermetastase med høj risiko for tilbagevendende: et enkeltarms, fase II-studie

Inklusionskriterier:

1. Alder over 18 år, mænd eller kvinder, der ikke er gravide;
2. ECOG PS 0/1 evalueret 14 dage før indskrivning og forventet overlevelse >12 måneder efter leverresektion;
3. Leverfunktion: Child-Pugh score klasse A eller ≤7 klasse B；
4. Patienter med histologisk eller klinisk bekræftet CRLM（TxNxM1）og CRS>2；
5. Patienterne havde fuldstændigt resekeret primære læsioner og levermetastaser samt ingen tegn på ekstrahepatisk sygdom;
6. Ingen komplikationer såsom blødning, gulsot, infektion, abdominal pleural effusion, obstruktion og perforation blev observeret inden for 7 dage (inklusive 7 dage) før screeningen. Forsøgspersonerne kom sig godt efter operationen, det kirurgiske snit helede godt, stingene blev fjernet, og drænrøret blev fjernet;
7. Præoperativ kemoradioterapi var begrænset til neoadjuverende eller konverteringsterapi;
8. Patienterne skal have evnen til at forstå og frivilligt underskrive det informerede samtykke, og skal underskrive et informeret samtykke, før der påbegyndes en specifik procedure for undersøgelsen;
9. Patienterne blev anset for at være i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen;
10. Ingen medicinske komorbiditeter, der kunne interferere med kemoterapi og immunterapi eller målrettet terapi, se eksklusionskriterier；
11. Tumorvævsprøve før behandling (hvis tilgængelig). Hvis tumorvæv er tilgængeligt, indsend en formalinfikseret, paraffinindlejret (FFPE) tumorprøve fra en paraffinblok (foretrukken) eller ca. 10-15 objektglas indeholdende ufarvede, friskskårne, serielle snit sammen med en relevant patologirapport inden for 4 ugers tilmelding. Hvis de ovenfor beskrevne FFPE-prøver ikke er tilgængelige, kan enhver type prøve (herunder finnålsaspirationsbiopsiprøver, cellemasseprøver [f.eks. prøver fra pleuraeffusion] og skylleprøver) også accepteres. En tilhørende patologirapport skal leveres sammen med prøven. Hvis tumorvæv ikke er tilgængeligt (f.eks. udmattet på grund af tidligere diagnostiske tests), er forsøgspersonerne stadig berettigede til undersøgelsesdeltagelse;

12. Tilstrækkelig hæmatologisk og organfunktion, baseret på følgende laboratorieresultater opnået i løbet af de 14 dage før indskrivning (medmindre andet er angivet) ： Absolut neutrofiltal (ANC)≥1,5×10 9 /L (1500/μL), uden understøttet granulocytkoloni- stimulerende faktor Lymfocytantal ≥0,5×10 9 /L (500/μL) Blodplader ≥ 75 × 10 9 /L（75, 000/μL） Hæmoglobin≥ 85 g/L, blodtransfusioner kan tillades for at opfylde dette kriterium asferase (aminotransfusion). AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 5 × øvre normalgrænse (ULN); Serumbilirubin≤ 3 × ULN Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller beregnet kreatininclearance ≥50 mL/min (ved brug af Cockcroft-Gault-formel) Serumalbumin≥28 g/L（2,8 g/dL） INR eller aPTT≤2 × ULN, eller PT forlænget ≤ 3 s, hvis patienter ikke fik antikoagulantbehandling.

    Albuminuri < 2+ testet med urincellulose (udført inden for 14 dage før påbegyndelse af behandling); Patienter med baseline albuminuri ≥2+ bør have deres urin opsamlet i 24 timer og skal derefter bekræfte, at albuminuriindholdet inden for 24 timer er < 1g.

13. Enhver akut, klinisk signifikant behandlingsrelateret toksicitet (på grund af forudgående behandling) skal være forsvundet til ≤ grad 1 før tilmelding, undtagen hårtab;
14. HIV-antistoftestresultater var negative ved screening;
15. Patienter med aktiv hepatitis B-virus (HBV)-infektion: HBVDNA < 2000 IE/ml erhvervet inden for 28 dage før indskrivning, som modtager anti-HBV-behandling (i overensstemmelse med lokal standardbehandling, såsom Entecavir) i mindst 7 dage før indskrivning og villig til at fortsætte behandlingen i studieperioden; Patienter med aktiv hepatitis C-virus (HCV)-infektion: HCVRNA < 2000 IE/mL erhvervet inden for 28 dage før indskrivning, modtager anti-HCV-behandling i mindst 7 dage før indskrivning og villige til at fortsætte behandlingen under undersøgelsen;
16. Kvinder i den fødedygtige alder skal gennemgå en negativ graviditetstest (βHCG) før behandling, og kvinder i den fødedygtige alder og mænd (der har sex med kvinder i den fødedygtige alder) skal acceptere at bruge effektiv prævention uafbrudt under behandlingen og i seks måneder efter den sidste behandling. dosis blev administreret.

Ekskluderingskriterier:

1. Kolorektal cancer med ekstrahepatisk metastase;
2. ondartet abdominal effusion;
3. Der var postoperative komplikationer såsom abdominal effusion, pleural effusion, tarmhuleperforation, blødning og intestinal obstruktion, der krævede behandling.
4. Anamnese med blød meningitis
5. Nuværende eller tidligere autoimmune sygdomme eller immundefekter, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistofsyndrom, Wegeners granulom, Sjogrens syndrom, Guillains syndrom, B. dissemineret sklerose med følgende undtagelser: Forsøgspersoner, der havde en historie med autoimmunrelateret hypothyroidisme og modtog thyreoideahormonerstatningsterapi, var kvalificerede; Forsøgspersoner med kontrolleret type 1-diabetes, der fik insulinbehandling, var kvalificerede; Forsøgspersoner med kliniske manifestationer af eksem, psoriasis, kronisk lichenia simple eller kun vitiligo (f.eks. ekskluderer forsøgspersoner med psoriasisgigt) er kvalificerede, hvis de opfylder alle følgende kriterier: 1. Området med hududslæt skal være < 10 % kropsoverflade 2 God sygdomskontrol ved baseline med kun ineffektiv topisk glukokortikoidbehandling. 3. Der er ikke forekommet akutte eksacerbationer, der kræver psoralen plus A-bånd ultraviolet stråling, methotrexat, retinsyre, biologiske lægemidler, orale calcineurinhæmmere eller højtydende eller oral glukokortikoidbehandling inden for de foregående 12 måneder;
6. Idiopatisk lungefibrose, institutionaliseret lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse på en thorax-computertomografi (CT) scanning under screening. Strålingslungebetændelse var til stede i det tilladte område (fibrose)
7. Aktiv TB sygdom
8. Større kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Society klasse II eller værre hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke), ustabil arytmi eller ustabil angina i de 3 måneder før tilmelding;
9. En historie med medfødt langt QT-syndrom eller et korrigeret QT-interval >500ms ved screening (beregnet ved hjælp af Fridericias metode);
10. En historie med ukorrigerede elektrolytforstyrrelser såsom serumkalium, calcium eller magnesium
11. Modtaget en større operation inden for 4 uger før tilmeldingen (undtagen for diagnose) eller forventes at kræve større operation i løbet af undersøgelsesperioden;
12. Andre maligniteter end CRC, der er udviklet inden for 5 år før screening, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%), såsom tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ, ikke -melanom hudcancer, lokaliseret prostatacancer, duct carcinoma in situ eller stadium I livmoderkræft;
13. Alvorlige infektioner, herunder men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse på grund af infektion, bakteriæmi eller alvorlige lungebetændelseskomplikationer, forekom i de 4 uger før indskrivningen;
14. Terapeutiske antibiotika blev givet oralt eller intravenøst ​​inden for 2 uger før indskrivningen. Forsøgspersoner, der modtog profylaktisk antibiotika (for eksempel for at forhindre urinvejsinfektioner eller forværring af KOL) var kvalificerede;
15. Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantation;
16. Modtog levende svækket vaccine inden for 4 uger før tilmeldingen, eller forventes at modtage en sådan vaccine under behandling med sintilimab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis;
17. Med ubehandlet eller ufuldstændigt behandlet esophageal og/eller gastrisk åreknuder forbundet med blødning eller med høj risiko for blødning. Inden indskrivningen skal forsøgspersonerne gennemgå ultralyds-, CT-, MR- eller leverelasticitetstest, vurdere størrelsen af ​​alle åreknuder (små til store) og behandles i henhold til lokal standardbehandling. Emner, der har modtaget den tilsvarende prøve inden for 6 måneder før indskrivningen, behøver ikke at blive eksamineret på ny;
18. Samtidig infektion med HBV og HCV. Forsøgspersoner med en historie med HCV-infektion, men negative PCR-resultater for HCV-RNA, anses for ikke at være inficeret med HCV;
19. Symptomatiske, ubehandlede eller progressive metastaser i centralnervesystemet (CNS). Asymptomatiske forsøgspersoner, hvis CNS-læsioner er blevet behandlet, er kvalificerede, så længe de opfylder alle følgende kriterier: De skal have målbare læsioner uden for CNS i henhold til RECIST v1.1; Forsøgspersoner havde ingen historie med intrakraniel eller spinal blødning; Metastaser er begrænset til de cerebellare eller supratentoriale regioner (dvs. ingen mellemhjerne-, pontin-, marv- eller rygmarvsmetastaser); Ingen tegn på fremskridt mellem afslutning af CNS-orienteret terapi og påbegyndelse af studieterapi; Forsøgspersoner havde ikke modtaget stereotaktisk, helhjernebestråling og/eller neurokirurgisk resektion inden for 28 dage før indskrivningen; Der var ikke behov for kontinuerlig brug af glukokortikoider til behandling af CNS-sygdom. En konstant dosis af antikonvulsiv behandling er tilladt. Asymptomatiske forsøgspersoner med nyligt opdagede CNS-metastaser på screeningstidspunktet er berettigede efter strålebehandling eller operation, og der er ikke behov for gentagen screening af hjernescanningsresultater;
20. Afvise opfølgning og deltagelse i andre kliniske forsøg, der kan interferere med denne undersøgelse;
21. Patienter er ikke egnede til indskrivning vurderet af efterforskere.