Hepatische arterielle Infusionschemotherapie kombiniert mit Sintilimab und Regorafenib als adjuvante Therapie für Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen mit hohem Rezidivrisiko: eine einarmige Phase-II-Studie

Einschlusskriterien:

1. Alter über 18 Jahre， Männer oder Frauen, die nicht schwanger sind；
2. ECOG PS 0/1 ausgewertet 14 Tage vor Aufnahme und erwartetes Überleben > 12 Monate nach Leberresektion;
3. Leberfunktion: Child-Pugh-Score Klasse A oder ≤7 Klasse B;
4. Patienten mit histologisch oder klinisch bestätigtem CRLM (TxNxM1) und CRS>2;
5. Die Patienten hatten vollständig resezierte primäre Läsionen und Lebermetastasen sowie keinen Hinweis auf eine extrahepatische Erkrankung；
6. Innerhalb von 7 Tagen (einschließlich 7 Tagen) vor dem Screening wurden keine Komplikationen wie Blutung, Gelbsucht, Infektion, abdominaler Pleuraerguss, Obstruktion und Perforation beobachtet. Die Probanden erholten sich nach der Operation gut, der chirurgische Einschnitt heilte gut, die Fäden wurden entfernt und der Drainageschlauch wurde entfernt;
7. Die präoperative Radiochemotherapie war auf neoadjuvante oder Konversionstherapie beschränkt;
8. Die Patienten müssen in der Lage sein, die Einverständniserklärung zu verstehen und freiwillig zu unterzeichnen, und sie müssen eine Einverständniserklärung unterschreiben, bevor sie mit einem bestimmten Verfahren für die Studie beginnen;
9. Die Patienten wurden als fähig angesehen, das Studienprotokoll einzuhalten;
10. Keine medizinischen Komorbiditäten, die eine Chemo- und Immuntherapie oder eine zielgerichtete Therapie beeinträchtigen könnten, siehe Ausschlusskriterien;
11. Tumorgewebeprobe vor der Behandlung (falls verfügbar). Wenn Tumorgewebe verfügbar ist, reichen Sie eine formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorprobe aus einem Paraffinblock (bevorzugt) oder ungefähr 10-15 Objektträger mit ungefärbten, frisch geschnittenen Serienschnitten zusammen mit einem relevanten Pathologiebericht ein 4 Wochen nach Anmeldung. Wenn die oben beschriebenen FFPE-Proben nicht verfügbar sind, kann auch jede Art von Probe (einschließlich Feinnadel-Aspirationsbiopsieproben, Zellmassenproben [z. B. Proben aus Pleuraergüssen] und Lavage-Proben) akzeptiert werden. Der Probe sollte ein zugehöriger Pathologiebericht beigefügt werden. Wenn kein Tumorgewebe verfügbar ist (z. B. aufgrund früherer diagnostischer Tests erschöpft), sind die Probanden dennoch für die Studienteilnahme geeignet;

12. Angemessene hämatologische und Organfunktion， basierend auf den folgenden Laborergebnissen, die in den 14 Tagen vor der Einschreibung erhalten wurden (sofern nicht anders angegeben): Absolute Neutrophilenzahl (ANC)≥1,5 × 10 9 /L (1500/μL)， ohne unterstützte Granulozytenkolonie- stimulierender Faktor Lymphozytenzahl ≥ 0,5 × 10 9 /L (500/μL) Blutplättchen ≥ 75 × 10 9 /L (75.000/μL) Hämoglobin ≥ 85 g/L, Bluttransfusionen können zugelassen werden, um dieses Kriterium zu erfüllen Aspartataminotransferase ( AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); Serumbilirubin ≤ 3 × ULN Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel) Serumalbumin≥28 g/l（2,8 g/dl） INR oder aPTT ≤ 2 × ULN oder verlängerte PT ≤ 3 s, wenn die Patienten keine Antikoagulanzientherapie erhielten.

    Albuminurie < 2+, getestet durch Zellulose im Urin (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung durchgeführt); Bei Patienten mit Albuminurie ≥2+ zu Studienbeginn sollte der Urin 24 Stunden lang gesammelt werden und muss dann bestätigen, dass der Albuminuriegehalt innerhalb von 24 Stunden < 1 g beträgt.

13. Jede akute, klinisch signifikante behandlungsbedingte Toxizität (aufgrund einer vorherigen Behandlung) muss vor der Aufnahme auf ≤ Grad 1 abgeklungen sein, mit Ausnahme von Haarausfall;
14. Die Ergebnisse des HIV-Antikörpertests waren beim Screening negativ;
15. Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion: HBVDNA < 2000 IE/ml, erworben innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung, die mindestens 7 Tage vor der Einschreibung eine Anti-HBV-Therapie (in Übereinstimmung mit der örtlichen Standardversorgung, wie z. B. Entecavir) erhalten und Bereitschaft zur Fortsetzung der Behandlung während der Studienzeit; Patienten mit aktiver Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion: HCVRNA < 2000 IE/ml, erworben innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme, die mindestens 7 Tage vor der Aufnahme eine Anti-HCV-Therapie erhalten und bereit sind, die Behandlung während der Studie fortzusetzen;
16. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich vor der Behandlung einem negativen Schwangerschaftstest (βHCG) unterziehen, und Frauen im gebärfähigen Alter und Männer (die Geschlechtsverkehr mit Frauen im gebärfähigen Alter haben) müssen zustimmen, während der Behandlung und für sechs Monate nach der letzten Therapie ununterbrochen eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden Dosis verabreicht wurde.

Ausschlusskriterien:

1. Darmkrebs mit extrahepatischer Metastasierung;
2. bösartiger Baucherguss;
3. Es kam zu behandlungsbedürftigen postoperativen Komplikationen wie Baucherguss, Pleuraerguss, Perforation der Darmhöhle, Blutungen und Darmverschluss.
4. Geschichte der weichen Meningitis
5. Aktuelle oder frühere Autoimmunerkrankungen oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulom, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose, mit den folgenden Ausnahmen: Probanden, die in der Vorgeschichte eine autoimmunbedingte Hypothyreose hatten und eine Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie erhielten, waren teilnahmeberechtigt; Probanden mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes, die eine Insulintherapie erhielten, waren geeignet; Patienten mit klinischen Manifestationen von Ekzem, Psoriasis, chronischer einfacher Lichenia oder Vitiligo (z. B. ausgenommen Patienten mit Psoriasis-Arthritis) sind teilnahmeberechtigt, wenn sie alle der folgenden Kriterien erfüllen: 1. Der Bereich des Hautausschlags muss < 10 % der Körperoberfläche betragen 2 • Gute Krankheitskontrolle zu Studienbeginn mit nur ineffizienter topischer Glukokortikoidtherapie. 3. In den letzten 12 Monaten sind keine akuten Exazerbationen aufgetreten, die Psoralen plus A-Band-Ultraviolettstrahlung, Methotrexat, Retinsäure, Biologika, orale Calcineurin-Inhibitoren oder eine Hochleistungs- oder orale Glukokortikoidtherapie erforderten;
6. Idiopathische Lungenfibrose, institutionalisierte Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierte oder idiopathische Pneumonie oder Anzeichen einer aktiven Lungenentzündung bei einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs während des Screenings. Im zulässigen Bereich lag eine Strahlenpneumonie vor (Fibrose)
7. Aktive TB-Erkrankung
8. Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. New York Heart Society Klasse II oder schlimmere Herzerkrankung, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall), instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris in den 3 Monaten vor der Einschreibung;
9. Eine Anamnese eines angeborenen langen QT-Syndroms oder ein korrigiertes QT-Intervall > 500 ms beim Screening (berechnet nach der Methode von Fridericia);
10. Eine Vorgeschichte von unkorrigierten Elektrolytstörungen wie Serumkalium, Kalzium oder Magnesium
11. Innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung (mit Ausnahme der Diagnose) eine größere Operation erhalten oder voraussichtlich während des Studienzeitraums eine größere Operation benötigen;
12. Andere Malignome als CRC, die sich innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening entwickelt haben, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), wie z - Melanom-Hautkrebs, lokalisierter Prostatakrebs, Gangkarzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I;
13. Schwere Infektionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalte aufgrund von Infektionen, Bakteriämie oder schweren Lungenentzündungskomplikationen, traten in den 4 Wochen vor der Einschreibung auf;
14. Therapeutische Antibiotika wurden oral oder intravenös innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung verabreicht. Studienteilnehmer, die prophylaktische Antibiotika erhielten (z. B. zur Vorbeugung von Harnwegsinfektionen oder Exazerbationen von COPD), waren geeignet;
15. Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation;
16. Erhaltener attenuierter Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung oder erwarteter Erhalt eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Sintilimab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis;
17. Bei unbehandelten oder unvollständig behandelten Krampfadern der Speiseröhre und/oder des Magens, die mit Blutungen einhergehen oder ein hohes Blutungsrisiko aufweisen. Vor der Einschreibung müssen sich die Probanden Ultraschall-, CT-, MRT- oder Leberelastizitätstests unterziehen, die Größe aller Krampfadern (klein bis groß) beurteilen und gemäß den örtlichen Standardbehandlungen behandelt werden. Fächer, die die entsprechende Prüfung innerhalb von 6 Monaten vor der Immatrikulation abgelegt haben, müssen nicht wiederholt werden;
18. Co-Infektion mit HBV und HCV. Patienten mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte, aber negativen PCR-Ergebnissen für HCV-RNA gelten als nicht mit HCV infiziert;
19. Symptomatische, unbehandelte oder fortschreitende Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS). Asymptomatische Probanden, deren ZNS-Läsionen behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt, solange sie alle folgenden Kriterien erfüllen: Sie müssen messbare Läsionen außerhalb des ZNS gemäß RECIST v1.1 aufweisen; Die Probanden hatten keine Vorgeschichte von intrakraniellen oder spinalen Blutungen; Metastasen sind auf die zerebellären oder supratentoriellen Regionen beschränkt (d. h. keine Mittelhirn-, Brücken-, Mark- oder Rückenmarksmetastasen); Kein Hinweis auf Fortschritte zwischen Abschluss der ZNS-orientierten Therapie und Beginn der Studientherapie; Die Probanden hatten innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme keine stereotaktische Ganzhirnbestrahlung und/oder neurochirurgische Resektion erhalten; Es bestand keine Notwendigkeit für die kontinuierliche Anwendung von Glucocorticoiden zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen. Eine konstante Dosis antikonvulsiver Therapie ist erlaubt. Asymptomatische Probanden mit neu entdeckten ZNS-Metastasen zum Zeitpunkt des Screenings sind nach Strahlentherapie oder Operation geeignet, und es ist kein wiederholtes Screening der Ergebnisse von Gehirnscans erforderlich;
20. Verweigern Sie die Nachsorge und Teilnahme an anderen klinischen Studien, die diese Studie beeinträchtigen könnten;
21. Patienten sind nach Beurteilung durch Prüfärzte nicht für die Aufnahme geeignet.