Инфузионная химиотерапия в печеночную артерию в сочетании с синтилимабом и регорафенибом в качестве адъювантной терапии у пациентов с метастазами колоректального рака в печень с высоким риском рецидива: одногрупповое исследование II фазы

Критерии включения:

1. Возраст старше 18 лет, мужчины или женщины, которые не беременны;
2. ECOG PS 0/1 оценивали за 14 дней до включения в исследование, ожидаемая выживаемость >12 месяцев после резекции печени;
3. Функция печени: оценка по шкале Чайлд-Пью, класс A или ≤7, класс B;
4. Пациенты с гистологически или клинически подтвержденным CRLM (TxNxM1) и CRS>2;
5. У пациентов были полностью удалены первичные поражения и метастазы в печень, а также не было признаков внепеченочного заболевания；
6. В течение 7 дней (в том числе 7 дней) до скрининга осложнений в виде кровотечения, желтухи, инфекции, абдоминального плеврального выпота, обструкции и перфорации не наблюдалось. Испытуемые хорошо восстановились после операции, операционный разрез хорошо зажил, швы были сняты, дренажная трубка удалена;
7. Предоперационная химиолучевая терапия ограничивалась неоадъювантной или конверсионной терапией；
8. Пациенты должны иметь возможность понять и добровольно подписать информированное согласие, а также должны подписать информированное согласие до начала какой-либо конкретной процедуры исследования；
9. Пациенты считались способными соблюдать протокол исследования；
10. Отсутствие сопутствующих заболеваний, которые могли бы помешать химиотерапии и иммунотерапии или таргетной терапии, см. критерии исключения；
11. Образец опухолевой ткани до лечения (при наличии). Если опухолевая ткань доступна, представьте один образец опухоли, фиксированный формалином и залитый парафином (FFPE), из парафинового блока (предпочтительно) или примерно 10-15 слайдов, содержащих неокрашенные, свежесрезанные серийные срезы, вместе с соответствующим отчетом о патологии в течение 4 недели записи. Если образцы FFPE, описанные выше, недоступны, можно также принять любой тип образца (включая образцы тонкоигольной аспирационной биопсии, образцы клеточной массы [например, образцы из плеврального выпота] и образцы лаважа). Соответствующий отчет о патологии должен быть предоставлен вместе с образцом. Если опухолевая ткань недоступна (например, истощена из-за прошлых диагностических тестов), субъекты по-прежнему имеют право на участие в исследовании;

12. Адекватная гематологическая и органная функция, основанная на следующих лабораторных результатах, полученных в течение 14 дней до включения в исследование (если не указано иное): абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5×10 9 /л (1500/мкл), без поддерживаемых гранулоцитарных колоний- стимулирующий фактор Количество лимфоцитов ≥0,5×10 9 /л (500/мкл) Тромбоциты ≥ 75×10 9 /л (75 000/мкл) Гемоглобин ≥ 85 г/л, переливание крови может быть разрешено для удовлетворения этого критерия Аспартатаминотрансфераза ( АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 5 × верхняя граница нормы (ВГН); Билирубин сыворотки ≤ 3 × ВГН Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта) Альбумин сыворотки ≥ 28 г/л (2,8) г/дл） МНО или аЧТВ ≤2 × ВГН, или удлинение ПВ ≤ 3 с, если пациенты не получали антикоагулянтную терапию.

    Альбуминурия < 2+ при исследовании мочевой клетчатки (проведено в течение 14 дней до начала лечения); У пациентов с исходной альбуминурией ≥2+ необходимо собрать мочу в течение 24 часов, после чего они должны подтвердить, что содержание альбуминурии в течение 24 часов составляет < 1 г.

13. Любая острая, клинически значимая токсичность, связанная с лечением (из-за предшествующего лечения), должна быть разрешена до степени ≤ 1 до включения в исследование, за исключением выпадения волос;
14. Результаты теста на антитела к ВИЧ при скрининге были отрицательными;
15. Пациенты с активной инфекцией вируса гепатита В (ВГВ): HBVDNA < 2000 МЕ/мл, приобретенные в течение 28 дней до включения в исследование, получающие анти-ВГВ-терапию (в соответствии с местными стандартами лечения, например, энтекавиром) в течение не менее 7 дней до включения в исследование и готовы продолжать лечение в течение периода исследования; Пациенты с активной инфекцией вируса гепатита С (ВГС): РНК ВГС < 2000 МЕ/мл, приобретенные в течение 28 дней до включения в исследование, получающие терапию против ВГС в течение как минимум 7 дней до включения в исследование и желающие продолжать лечение во время исследования;
16. Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный тест на беременность (βHCG) перед началом лечения, а женщины детородного возраста и мужчины (имеющие половые контакты с женщинами детородного возраста) должны дать согласие на непрерывное использование эффективных средств контрацепции во время лечения и в течение шести месяцев после последней терапевтической процедуры. была введена доза.

Критерий исключения:

1. колоректальный рак с внепеченочными метастазами;
2. Злокачественный брюшной выпот;
3. Возникли послеоперационные осложнения в виде абдоминального выпота, плеврального выпота, перфорации кишечной полости, кровотечения и кишечной непроходимости, которые требовали лечения.
4. История мягкого менингита
5. Текущие или перенесенные аутоиммунные заболевания или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулему Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями: субъекты, у которых в анамнезе был аутоиммунный гипотиреоз и которые получали заместительную терапию гормонами щитовидной железы, имели право; Субъекты с контролируемым диабетом 1 типа, получающие инсулинотерапию, подходили для исследования; Субъекты с клиническими проявлениями экземы, псориаза, хронической простой лихении или только витилиго (например, за исключением субъектов с псориатическим артритом) подходят, если они соответствуют всем следующим критериям: 1. Площадь кожной сыпи должна составлять <10% площади поверхности тела 2 ● Хороший контроль над заболеванием на исходном уровне только при неэффективной местной терапии глюкокортикоидами. 3. За последние 12 месяцев не было обострений, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым облучением А-диапазона, метотрексатом, ретиноевой кислотой, биологическими препаратами, пероральными ингибиторами кальциневрина, высокоэффективной или пероральной терапией глюкокортикоидами;
6. Идиопатический фиброз легких, стационарная пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), лекарственная или идиопатическая пневмония или признаки активной пневмонии на компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки во время скрининга. Лучевая пневмония присутствовала в допустимой зоне (фиброз)
7. Активная форма туберкулеза
8. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, заболевание сердца класса II по Нью-Йоркскому кардиологическому обществу или более тяжелое заболевание, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения), нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия в течение 3 месяцев до регистрации;
9. Врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе или скорректированный интервал QT > 500 мс при скрининге (рассчитывается по методу Фридериции);
10. История нескорректированных электролитных нарушений, таких как сывороточный калий, кальций или магний.
11. Перенес серьезную операцию в течение 4 недель до включения в исследование (за исключением диагноза) или ожидается, что ей потребуется серьезная операция в течение периода исследования;
12. Злокачественные новообразования, отличные от CRC, которые развились в течение 5 лет до скрининга, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя частота выживаемости > 90%), такие как адекватно леченная карцинома шейки матки in situ, не -меланомный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии;
13. Тяжелые инфекции, включая, помимо прочего, госпитализацию в связи с инфекцией, бактериемией или тяжелыми осложнениями пневмонии, имели место за 4 недели до включения в исследование;
14. Терапевтические антибиотики вводили перорально или внутривенно в течение 2 недель до включения в исследование. Субъекты, получавшие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекций мочевыводящих путей или обострений ХОБЛ), соответствовали критериям;
15. Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов;
16. Получили живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель до зачисления или ожидали получения такой вакцины во время лечения синтилимабом или в течение 5 месяцев после последней дозы;
17. При нелеченном или не полностью вылеченном варикозном расширении вен пищевода и/или желудка, связанном с кровотечением или с высоким риском кровотечения. До регистрации субъекты должны пройти УЗИ, КТ, МРТ или тесты на эластичность печени, оценить размер всех варикозных вен (от маленьких до больших) и пройти лечение в соответствии с местными стандартами. Субъектам, прошедшим соответствующее обследование в течение 6 месяцев до зачисления, повторное обследование не требуется;
18. Коинфекция HBV и HCV. Субъекты с инфекцией ВГС в анамнезе, но с отрицательными результатами ПЦР на РНК ВГС считаются не инфицированными ВГС;
19. Симптоматические, нелеченые или прогрессирующие метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). Бессимптомные субъекты, у которых были вылечены поражения ЦНС, имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям: у них должны быть измеримые поражения за пределами ЦНС в соответствии с RECIST v1.1; У субъектов не было в анамнезе внутричерепных или спинномозговых кровотечений; Метастазы ограничены мозжечковой или супратенториальной областями (т. е. нет метастазов в средний, мостовой, медуллярный или спинной мозг); Нет доказательств прогресса между завершением терапии, ориентированной на ЦНС, и началом исследуемой терапии; Субъекты не получали стереотаксическое облучение, облучение всего мозга и/или нейрохирургическую резекцию в течение 28 дней до включения в исследование; Не было необходимости в постоянном применении глюкокортикоидов для лечения заболеваний ЦНС. Допускается стабильная доза противосудорожной терапии. Бессимптомные субъекты с недавно обнаруженными метастазами в ЦНС во время скрининга имеют право на участие после лучевой терапии или хирургического вмешательства, и нет необходимости в повторном скрининге результатов сканирования головного мозга;
20. Отказаться от последующего наблюдения и участия в других клинических испытаниях, которые могут помешать данному исследованию;
21. По мнению исследователей, пациенты не подходят для включения в исследование.