Chemioterapia per infusione arteriosa epatica combinata con Sintilimab e Regorafenib come terapia adiuvante per i pazienti con metastasi epatiche colorettali ad alto rischio di recidiva: uno studio di fase II a braccio singolo

Criterio di inclusione:

1. Di età superiore ai 18 anni ， uomini o donne che non sono in stato di gravidanza;
2. ECOG PS 0/1 valutato 14 giorni prima dell'arruolamento e sopravvivenza prevista >12 mesi dopo la resezione epatica;
3. Funzionalità epatica: punteggio Child-Pugh Classe A o ≤7 Classe B;
4. Pazienti con CRLM confermato istologicamente o clinicamente (TxNxM1) e CRS> 2;
5. I pazienti presentavano lesioni primarie e metastasi epatiche completamente resecate e nessuna evidenza di malattia extraepatica;
6. Non sono state osservate complicanze come sanguinamento, ittero, infezione, versamento pleurico addominale, ostruzione e perforazione nei 7 giorni (inclusi 7 giorni) prima dello screening. I soggetti si sono ripresi bene dopo l'intervento chirurgico, l'incisione chirurgica è guarita bene, i punti sono stati rimossi e il tubo di drenaggio è stato rimosso;
7. La chemioradioterapia preoperatoria era limitata alla terapia neoadiuvante o di conversione;
8. I pazienti devono avere la capacità di comprendere e firmare volontariamente il consenso informato e devono firmare un consenso informato prima di iniziare qualsiasi procedura specifica per lo studio;
9. I pazienti sono stati considerati in grado di rispettare il protocollo dello studio;
10. Nessuna comorbilità medica che potrebbe interferire con la chemioterapia e l'immunoterapia o la terapia mirata, vedere i criteri di esclusione;
11. Campione di tessuto tumorale prima del trattamento (se disponibile). Se il tessuto tumorale è disponibile, inviare un campione di tumore fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) da un blocco di paraffina (preferito) o circa 10-15 vetrini contenenti sezioni seriali non colorate, appena tagliate, insieme a un rapporto patologico pertinente all'interno 4 settimane di iscrizione. Se i campioni FFPE sopra descritti non sono disponibili, può essere accettato anche qualsiasi tipo di campione (inclusi campioni di biopsia per aspirazione con ago sottile, campioni di massa cellulare [ad esempio, campioni da versamento pleurico] e campioni di lavaggio). Insieme al campione deve essere fornito un referto patologico associato. Se il tessuto tumorale non è disponibile (ad esempio, esaurito a causa di test diagnostici passati), i soggetti sono ancora idonei per la partecipazione allo studio;

12. Adeguata funzionalità ematologica e d'organo, sulla base dei seguenti risultati di laboratorio ottenuti durante i 14 giorni precedenti l'arruolamento (salvo diversa indicazione): fattore stimolante Conta dei linfociti ≥0,5×10 9 /L (500/μL) Piastrine ≥ 75 × 10 9 /L（75, 000/μL） Emoglobina ≥ 85 g/L, le trasfusioni di sangue possono essere consentite per soddisfare questo criterio Aspartato aminotransferasi ( AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 5 × limite superiore della norma (ULN); Bilirubina sierica ≤ 3 × ULN Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina calcolata ≥50 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) Albumina sierica ≥28 g/L（2,8 g/dL） INR o aPTT≤2 × ULN, o PT prolungato ≤ 3 s se i pazienti non hanno ricevuto terapia anticoagulante.

    Albuminuria < 2+ testata dalla cellulosa urinaria (eseguita entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento); I pazienti con albuminuria al basale ≥2+ devono raccogliere le urine per 24 ore e devono quindi confermare che il contenuto di albuminuria entro 24 ore sia < 1 g.

13. Qualsiasi tossicità acuta, clinicamente significativa correlata al trattamento (dovuta a un trattamento precedente) deve essersi risolta a ≤ grado 1 prima dell'arruolamento, ad eccezione della caduta dei capelli;
14. I risultati del test degli anticorpi HIV erano negativi allo screening;
15. Pazienti con infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV): HBVDNA < 2000IU/mL acquisiti entro 28 giorni prima dell'arruolamento, in terapia anti-HBV (in accordo con le cure standard locali, come Entecavir) per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento e disposto a continuare il trattamento durante il periodo di studio; Pazienti con infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV): HCVRNA <2000IU/mL acquisito entro 28 giorni prima dell'arruolamento, in terapia anti-HCV per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento e disposti a continuare il trattamento durante lo studio;
16. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo (βHCG) prima del trattamento e le donne in età fertile e gli uomini (che hanno rapporti sessuali con donne in età fertile) devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace ininterrottamente durante il trattamento e per sei mesi dopo l'ultima terapia. dose è stata somministrata.

Criteri di esclusione:

1. Cancro colorettale con metastasi extraepatiche;
2. Versamento addominale maligno;
3. C'erano complicanze postoperatorie come versamento addominale, versamento pleurico, perforazione della cavità intestinale, sanguinamento e ostruzione intestinale che necessitavano di trattamento.
4. Storia di meningite molle
5. Malattie autoimmuni attuali o pregresse o immunodeficienza, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granuloma di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barre o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni: erano ammissibili i soggetti che avevano una storia di ipotiroidismo autoimmune e stavano ricevendo una terapia sostitutiva con ormone tiroideo; Erano ammissibili i soggetti con diabete di tipo 1 controllato che ricevevano terapia insulinica; I soggetti con manifestazioni cliniche di eczema, psoriasi, lichenia cronica semplice o solo vitiligine (ad esempio, esclusi i soggetti con artrite psoriasica) sono idonei se soddisfano tutti i seguenti criteri: 1. L'area dell'eruzione cutanea deve essere < 10% della superficie corporea 2 Buon controllo della malattia al basale con solo una terapia topica con glucocorticoidi inefficiente. 3. Nei 12 mesi precedenti non si sono verificate esacerbazioni acute che richiedessero psoraleni più radiazione ultravioletta in banda A, metotrexato, acido retinoico, farmaci biologici, inibitori orali della calcineurina o terapia con glucocorticoidi ad alte prestazioni o orale;
6. Fibrosi polmonare idiopatica, polmonite istituzionalizzata (ad esempio, bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o idiopatica o evidenza di polmonite attiva su una tomografia computerizzata (TC) del torace durante lo screening. La polmonite da radiazioni era presente nell'area consentita (fibrosi)
7. Malattia tubercolare attiva
8. Malattie cardiovascolari maggiori (come malattie cardiache di classe II o peggiori della New York Heart Society, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare), aritmia instabile o angina instabile nei 3 mesi precedenti l'arruolamento;
9. Una storia di sindrome del QT lungo congenita o un intervallo QT corretto> 500 ms allo screening (calcolato utilizzando il metodo di Fridericia);
10. Una storia di disturbi elettrolitici non corretti come potassio sierico, calcio o magnesio
11. - Ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento (ad eccezione della diagnosi) o si prevede che richieda un intervento chirurgico maggiore durante il periodo di studio;
12. Tumori maligni diversi dal CRC che si sono sviluppati entro 5 anni prima dello screening, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad esempio, tasso di OS a 5 anni > 90%), come carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato, non - melanoma carcinoma cutaneo, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino in stadio I;
13. Infezioni gravi, incluse ma non limitate a ricovero ospedaliero dovuto a infezione, batteriemia o gravi complicazioni di polmonite, si sono verificate nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento;
14. Gli antibiotici terapeutici sono stati somministrati per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'arruolamento. I soggetti che hanno ricevuto antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire infezioni del tratto urinario o esacerbazioni della BPCO) erano ammissibili;
15. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi;
16. - Ricevuto vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'arruolamento o si prevede di ricevere tale vaccino durante il trattamento con sintilimab o entro 5 mesi dopo l'ultima dose;
17. Con vene varicose esofagee e/o gastriche non trattate o trattate in modo incompleto associate a sanguinamento o ad alto rischio di sanguinamento. Prima dell'arruolamento, i soggetti devono sottoporsi a ecografia, TC, risonanza magnetica o test di elasticità del fegato, valutare la dimensione di tutte le vene varicose (da piccole a grandi) ed essere trattati secondo le cure standard locali. I soggetti che hanno ricevuto l'esame corrispondente entro 6 mesi prima dell'iscrizione non devono essere riesaminati;
18. Co-infezione da HBV e HCV. I soggetti con una storia di infezione da HCV ma con risultati PCR negativi per HCV RNA sono considerati non infetti da HCV;
19. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche, non trattate o progressive. I soggetti asintomatici le cui lesioni del SNC sono state trattate sono ammissibili purché soddisfino tutti i seguenti criteri: devono avere lesioni misurabili al di fuori del SNC secondo RECIST v1.1; I soggetti non avevano una storia di sanguinamento intracranico o spinale; Le metastasi sono limitate alle regioni cerebellari o sopratentoriali (cioè, nessuna metastasi del mesencefalo, pontino, midollare o del midollo spinale); Nessuna evidenza di progresso tra il completamento della terapia orientata al SNC e l'inizio della terapia in studio; I soggetti non avevano ricevuto stereotassica, radiazione dell'intero cervello e/o resezione neurochirurgica nei 28 giorni precedenti l'arruolamento; Non è stato necessario l'uso continuo di glucocorticoidi per trattare la malattia del SNC. È consentita una dose costante di terapia anticonvulsivante. I soggetti asintomatici con metastasi del SNC appena rilevate al momento dello screening sono idonei dopo radioterapia o intervento chirurgico e non è necessario ripetere lo screening dei risultati della scansione cerebrale;
20. Rifiutare il follow-up e la partecipazione ad altri studi clinici che potrebbero interferire con questo studio;
21. I pazienti non sono idonei per l'arruolamento giudicati dagli investigatori.