Quimioterapia de infusión arterial hepática combinada con sintilimab y regorafenib como terapia adyuvante para pacientes con metástasis hepáticas colorrectales con alto riesgo de recurrencia: un estudio de fase II de un solo brazo

Criterios de inclusión:

1. Mayores de 18 años, hombres o mujeres que no estén embarazadas;
2. ECOG PS 0/1 evaluado 14 días antes de la inscripción y supervivencia esperada> 12 meses después de la resección hepática;
3. Función hepática: Puntuación de Child-Pugh Clase A o ≤7 Clase B;
4. Pacientes con CRLM (TxNxM1) y CRS>2 confirmados clínica o histológicamente;
5. Los pacientes tenían lesiones primarias completamente resecadas y metástasis hepáticas, así como sin evidencia de enfermedad extrahepática;
6. No se observaron complicaciones como sangrado, ictericia, infección, derrame pleural abdominal, obstrucción y perforación dentro de los 7 días (incluidos los 7 días) antes de la selección. Los sujetos se recuperaron bien después de la cirugía, la incisión quirúrgica sanó bien, se quitaron los puntos y se retiró el tubo de drenaje;
7. La quimiorradioterapia preoperatoria se limitó a la terapia neoadyuvante o de conversión;
8. Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y firmar voluntariamente el consentimiento informado, y deben firmar un consentimiento informado antes de iniciar cualquier procedimiento específico para el estudio;
9. Se consideró que los pacientes eran capaces de cumplir con el protocolo del estudio;
10. Sin comorbilidades médicas que puedan interferir con la quimioterapia y la inmunoterapia o la terapia dirigida, consulte los criterios de exclusión;
11. Muestra de tejido tumoral previa al tratamiento (si está disponible). Si hay tejido tumoral disponible, envíe una muestra de tumor fijada en formalina e incluida en parafina (FFPE) de un bloque de parafina (preferido), o aproximadamente 10-15 portaobjetos que contengan secciones en serie recién cortadas y sin teñir, junto con un informe patológico relevante dentro de 4 semanas de inscripción. Si las muestras FFPE descritas anteriormente no están disponibles, también se puede aceptar cualquier tipo de muestra (incluidas muestras de biopsia por aspiración con aguja fina, muestras de masa celular [p. ej., muestras de derrame pleural] y muestras de lavado). Se debe proporcionar un informe de patología asociado con la muestra. Si el tejido tumoral no está disponible (por ejemplo, agotado debido a pruebas de diagnóstico anteriores), los sujetos aún son elegibles para participar en el estudio;

12. Función hematológica y de órganos adecuada, basada en los siguientes resultados de laboratorio obtenidos durante los 14 días anteriores a la inscripción (a menos que se indique lo contrario): Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 10 9 /L (1500/μL), sin colonias de granulocitos respaldadas. factor estimulante Recuento de linfocitos ≥0,5 × 10 9 /L (500/μL) Plaquetas ≥ 75 × 10 9 /L（75 000/μL） Hemoglobina ≥ 85 g/L, se pueden permitir transfusiones de sangre para cumplir con este criterio Aspartato aminotransferasa ( AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 5 × límite superior de la normalidad (ULN); Bilirrubina sérica ≤ 3 × ULN Creatinina sérica ≤ 1,5 × ULN o aclaramiento de creatinina calculado ≥50 ml/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault) Albúmina sérica ≥28 g/L（2,8 g/dL） INR o aPTT≤2 × ULN, o PT prolongado ≤ 3 s si los pacientes no recibieron terapia anticoagulante.

    Albuminuria < 2+ probada por celulosa urinaria (realizada dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento); A los pacientes con albuminuria basal ≥2+ se les debe recolectar la orina durante 24 horas y luego se les debe confirmar que el contenido de albuminuria dentro de las 24 horas es < 1 g.

13. Cualquier toxicidad aguda relacionada con el tratamiento clínicamente significativa (debido a un tratamiento previo) debe haberse resuelto a ≤ grado 1 antes de la inscripción, a excepción de la pérdida de cabello;
14. Los resultados de la prueba de anticuerpos contra el VIH fueron negativos en la selección;
15. Pacientes con infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB): ADNVHB < 2000 UI/mL adquirido dentro de los 28 días anteriores a la inscripción, que reciben terapia anti-VHB (de acuerdo con la atención estándar local, como Entecavir) durante al menos 7 días antes de la inscripción y dispuesto a continuar el tratamiento durante el período de estudio; Pacientes con infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC): HCVRNA < 2000 UI/mL adquirido dentro de los 28 días anteriores a la inscripción, que reciben terapia anti-VHC durante al menos 7 días antes de la inscripción y que desean continuar el tratamiento durante el estudio;
16. Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo negativa (βHCG) antes del tratamiento, y las mujeres en edad fértil y los hombres (que tienen relaciones sexuales con mujeres en edad fértil) deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos efectivos de forma ininterrumpida durante el tratamiento y durante los seis meses posteriores al último tratamiento. se administró la dosis.

Criterio de exclusión:

1. Cáncer colorrectal con metástasis extrahepática;
2. Derrame abdominal maligno;
3. Hubo complicaciones postoperatorias como derrame abdominal, derrame pleural, perforación de la cavidad intestinal, sangrado y obstrucción intestinal que requirieron tratamiento.
4. Historia de meningitis blanda
5. Enfermedades autoinmunes o inmunodeficiencias actuales o pasadas, incluidas, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones: los sujetos que tenían antecedentes de hipotiroidismo autoinmune y estaban recibiendo terapia de reemplazo de hormona tiroidea eran elegibles; Los sujetos con diabetes tipo 1 controlada que recibían terapia con insulina fueron elegibles; Los sujetos con manifestaciones clínicas de eczema, psoriasis, liquenia crónica simple o vitíligo solo (p. ej., excluyendo sujetos con artritis psoriásica) son elegibles si cumplen con todos los siguientes criterios: 1. El área de la erupción cutánea debe ser < 10 % del área de la superficie corporal 2 Buen control de la enfermedad al inicio del estudio con solo una terapia tópica ineficaz con glucocorticoides. 3. No se han producido exacerbaciones agudas que requieran psoraleno más radiación ultravioleta de banda A, metotrexato, ácido retinoico, productos biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o terapia con glucocorticoides orales o de alto rendimiento en los 12 meses anteriores;
6. Fibrosis pulmonar idiopática, neumonía institucionalizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonía inducida por fármacos o idiopática, o evidencia de neumonía activa en una tomografía computarizada (TC) de tórax durante la selección. La neumonía por radiación estaba presente en el área permitida (fibrosis)
7. Enfermedad de tuberculosis activa
8. Enfermedad cardiovascular mayor (como enfermedad cardíaca clase II o peor de la New York Heart Society, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular), arritmia inestable o angina inestable en los 3 meses anteriores a la inscripción;
9. Antecedentes de síndrome de QT prolongado congénito o un intervalo QT corregido >500 ms en la selección (calculado mediante el método de Fridericia);
10. Antecedentes de alteraciones electrolíticas no corregidas, como potasio sérico, calcio o magnesio.
11. Recibió una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción (excepto para el diagnóstico) o se esperaba que necesitara una cirugía mayor durante el período de estudio;
12. Neoplasias malignas distintas del CCR que se hayan desarrollado dentro de los 5 años anteriores a la selección, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años > 90 %), como el carcinoma cervical in situ tratado adecuadamente, -cáncer de piel tipo melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma de conducto in situ o cáncer de útero en estadio I;
13. Infecciones graves, incluidas, entre otras, hospitalización por infección, bacteriemia o complicaciones de neumonía grave, ocurridas en las 4 semanas anteriores a la inscripción;
14. Los antibióticos terapéuticos se administraron por vía oral o intravenosa dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción. Los sujetos que recibieron antibióticos profilácticos (por ejemplo, para prevenir infecciones del tracto urinario o exacerbaciones de la EPOC) fueron elegibles;
15. Trasplante alogénico previo de células madre o de órganos sólidos;
16. Recibió la vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, o esperaba recibir dicha vacuna durante el tratamiento con sintilimab o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis;
17. Con venas varicosas esofágicas y/o gástricas no tratadas o tratadas de forma incompleta asociadas con sangrado o con alto riesgo de sangrado. Antes de la inscripción, los sujetos deben someterse a ecografías, tomografías computarizadas, resonancias magnéticas o pruebas de elasticidad hepática, evaluar el tamaño de todas las venas varicosas (pequeñas a grandes) y recibir tratamiento de acuerdo con la atención estándar local. Los sujetos que recibieron el examen correspondiente dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción no necesitan volver a examinarse;
18. Coinfección por VHB y VHC. Los sujetos con antecedentes de infección por el VHC pero con resultados negativos de la PCR para el ARN del VHC se consideran no infectados por el VHC;
19. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas, no tratadas o progresivas. Los sujetos asintomáticos cuyas lesiones del SNC hayan sido tratadas son elegibles siempre que cumplan con todos los siguientes criterios: Deben tener lesiones medibles fuera del SNC según RECIST v1.1; Los sujetos no tenían antecedentes de hemorragia intracraneal o espinal; Las metástasis se limitan a las regiones cerebelosa o supratentorial (es decir, sin metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia pontina, el bulbo raquídeo o la médula espinal); No hay evidencia de progreso entre la finalización de la terapia orientada al SNC y el inicio de la terapia del estudio; Los sujetos no habían recibido radiación estereotáctica, de todo el cerebro y/o resección neuroquirúrgica dentro de los 28 días anteriores a la inscripción; No hubo necesidad de uso continuo de glucocorticoides para tratar la enfermedad del SNC. Se permite una dosis constante de terapia anticonvulsiva. Los sujetos asintomáticos con metástasis del SNC recientemente detectadas en el momento de la selección son elegibles después de la radioterapia o la cirugía, y no necesitan repetir la prueba de los resultados de la exploración cerebral;
20. Rechazar el seguimiento y participar en otros ensayos clínicos que puedan interferir con este estudio;
21. A juzgar por los investigadores, los pacientes no son aptos para la inscripción.