Chemioterapia wlewem do tętnicy wątrobowej w połączeniu z sintilimabem i regorafenibem jako terapia adjuwantowa u pacjentów z przerzutami do wątroby jelita grubego i odbytnicy z wysokim ryzykiem nawrotu: jednoramienne badanie fazy II

Kryteria przyjęcia:

1. W wieku powyżej 18 lat, mężczyźni lub kobiety, którzy nie są w ciąży;
2. ECOG PS 0/1 oceniane 14 dni przed włączeniem do badania i oczekiwane przeżycie >12 miesięcy po resekcji wątroby;
3. Czynność wątroby: Wynik Child-Pugh Klasa A lub ≤7 Klasa B;
4. Pacjenci z potwierdzoną histologicznie lub klinicznie CRLM（TxNxM1）i CRS>2;
5. Pacjenci mieli całkowicie usunięte zmiany pierwotne i przerzuty do wątroby, jak również brak dowodów na chorobę pozawątrobową;
6. W ciągu 7 dni (w tym 7 dni) przed skriningiem nie obserwowano powikłań w postaci krwawienia, żółtaczki, infekcji, wysięku opłucnowego, niedrożności i perforacji. Pacjenci dobrze wyzdrowieli po operacji, nacięcie chirurgiczne dobrze się zagoiło, usunięto szwy i usunięto rurkę drenażową;
7. Przedoperacyjna chemioradioterapia była ograniczona do terapii neoadjuwantowej lub terapii konwersyjnej;
8. Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i dobrowolnie podpisać świadomą zgodę oraz muszą podpisać świadomą zgodę przed rozpoczęciem jakiejkolwiek określonej procedury badania;
9. Pacjentów uznano za zdolnych do przestrzegania protokołu badania;
10. Brak chorób współistniejących, które mogłyby kolidować z chemioterapią i immunoterapią lub terapią celowaną, patrz kryteria wykluczenia;
11. Próbka tkanki guza przed leczeniem (jeśli jest dostępna). Jeśli dostępna jest tkanka nowotworowa, należy przedłożyć jedną próbkę guza utrwaloną w formalinie i zatopioną w parafinie (FFPE) z bloku parafinowego (preferowane) lub około 10-15 szkiełek zawierających niewybarwione, świeżo pocięte seryjne skrawki wraz z odpowiednim raportem histopatologicznym w ciągu 4 tygodnie zapisów. Jeśli próbki FFPE opisane powyżej nie są dostępne, można również zaakceptować każdy rodzaj próbki (w tym próbki z biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej, próbki masy komórkowej [np. próbki wysięku opłucnowego] i próbki popłuczyn). Do próbki należy dołączyć powiązany raport patologiczny. Jeśli tkanka nowotworowa nie jest dostępna (np. wyczerpana z powodu wcześniejszych badań diagnostycznych), uczestnicy nadal kwalifikują się do udziału w badaniu;

12. Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa, na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed włączeniem (o ile nie zaznaczono inaczej): Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 10 9 /l (1500/μl), bez podtrzymywanej kolonii granulocytów- czynnik stymulujący Liczba limfocytów ≥ 0,5 × 10 9 /L (500/μL) Płytki krwi ≥ 75 × 10 9 /L（75 000/μL） Hemoglobina ≥ 85 g/L, w celu spełnienia tego kryterium można zezwolić na transfuzje krwi Aminotransferaza asparaginianowa ( AspAT), aminotransferazy alaninowej (ALT) i fosfatazy alkalicznej (ALP) ≤ 5 × górna granica normy (GGN); Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 3 × GGN Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥50 ml/min (przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta) Albumina w surowicy ≥28 g/l（2,8 g/dl） INR lub aPTT ≤2 × GGN lub PT wydłużony o ≤ 3 s, jeśli pacjenci nie otrzymywali leczenia przeciwzakrzepowego.

    Albuminuria < 2+ badana na obecność celulozy w moczu (wykonana w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia); U pacjentów z wyjściową albuminurią ≥2+ należy pobierać mocz przez 24 godziny, a następnie potwierdzić, że albuminuria w ciągu 24 godzin wynosi <1 g.

13. Każda ostra, klinicznie istotna toksyczność związana z leczeniem (spowodowana wcześniejszym leczeniem) musi ustąpić do stopnia ≤ 1 przed włączeniem, z wyjątkiem wypadania włosów;
14. Wyniki testu na przeciwciała HIV były ujemne podczas badania przesiewowego;
15. Pacjenci z czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV): HBVDNA < 2000 j.m./ml nabyty w ciągu 28 dni przed włączeniem, otrzymujący leczenie anty-HBV (zgodnie z lokalnym standardem opieki, takim jak entekawir) przez co najmniej 7 dni przed włączeniem oraz chęć kontynuowania leczenia w okresie studiów; Pacjenci z aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV): HCVRNA < 2000IU/ml nabyty w ciągu 28 dni przed włączeniem, otrzymujący terapię anty-HCV przez co najmniej 7 dni przed włączeniem i chętni do kontynuowania leczenia podczas badania;
16. Kobiety w wieku rozrodczym muszą przed rozpoczęciem leczenia poddać się negatywnemu testowi ciążowemu (βHCG), a kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni (współżyjący z kobietami w wieku rozrodczym) muszą wyrazić zgodę na nieprzerwane stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez sześć miesięcy po ostatniej dawce terapeutycznej. podano dawkę.

Kryteria wyłączenia:

1. Rak jelita grubego z przerzutami pozawątrobowymi;
2. Złośliwy wysięk brzuszny;
3. Wystąpiły powikłania pooperacyjne, takie jak wysięk brzuszny, wysięk opłucnowy, perforacja jamy jelit, krwawienie i niedrożność jelit, które wymagały leczenia.
4. Historia miękkiego zapalenia opon mózgowych
5. Obecne lub przebyte choroby autoimmunologiczne lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniak Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barre lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami: Osoby, które miały historię niedoczynności tarczycy o podłożu autoimmunologicznym i otrzymywały terapię zastępczą hormonami tarczycy, kwalifikowały się; Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1 otrzymujący insulinoterapię byli kwalifikowani; Pacjenci z klinicznymi objawami egzemy, łuszczycy, przewlekłego liszaja prostego lub tylko bielactwa nabytego (np. z wyłączeniem pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów) kwalifikują się, jeśli spełniają wszystkie poniższe kryteria: 1. Powierzchnia wysypki skórnej musi wynosić < 10% powierzchni ciała 2 Dobra kontrola choroby na początku badania przy nieskutecznej terapii glikokortykosteroidami miejscowymi. 3. W ciągu ostatnich 12 miesięcy nie wystąpiły żadne ostre zaostrzenia wymagające psoralenu z promieniowaniem ultrafioletowym pasma A, metotreksatu, kwasu retinowego, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub wysokowydajnej lub doustnej terapii glikokortykosteroidami;
6. Idiopatyczne zwłóknienie płuc, zinstytucjonalizowane zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe lub idiopatyczne zapalenie płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w tomografii komputerowej klatki piersiowej (CT) podczas badania przesiewowego. W dopuszczalnym obszarze występowało popromienne zapalenie płuc (zwłóknienie)
7. Aktywna gruźlica
8. Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub gorszej według New York Heart Society, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy), niestabilna arytmia lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem;
9. Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub skorygowany odstęp QT >500 ms podczas badania przesiewowego (obliczono metodą Fridericia);
10. Historia nieskorygowanych zaburzeń elektrolitowych, takich jak potas, wapń lub magnez w surowicy
11. Przeszedł poważną operację w ciągu 4 tygodni przed włączeniem (z wyjątkiem diagnozy) lub spodziewa się, że będzie wymagał poważnej operacji w okresie badania;
12. Nowotwory inne niż CRC, które rozwinęły się w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem tych z nieistotnym ryzykiem przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS > 90%), takich jak odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ, nie - czerniak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I;
13. Ciężkie infekcje, w tym między innymi hospitalizacja z powodu infekcji, bakteriemia lub ciężkie powikłania zapalenia płuc, wystąpiły w ciągu 4 tygodni przed włączeniem;
14. Antybiotyki terapeutyczne podawano doustnie lub dożylnie w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania. Pacjenci, którzy otrzymywali profilaktycznie antybiotyki (na przykład w celu zapobiegania infekcjom dróg moczowych lub zaostrzeniom POChP) kwalifikowali się;
15. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego;
16. Otrzymał żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub miał otrzymać taką szczepionkę podczas leczenia sintilimabem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce;
17. Z nieleczonymi lub niecałkowicie leczonymi żylakami przełyku i/lub żołądka związanymi z krwawieniem lub z dużym ryzykiem krwawienia. Przed włączeniem do badania pacjenci muszą przejść badanie ultrasonograficzne, tomografię komputerową, rezonans magnetyczny lub badanie elastyczności wątroby, ocenić rozmiar wszystkich żylaków (od małych do dużych) i poddać się leczeniu zgodnie z lokalnymi standardami opieki. Osoby, które zdały odpowiedni egzamin w ciągu 6 miesięcy przed wpisem, nie muszą być ponownie badane;
18. Koinfekcja HBV i HCV. Osobników z historią zakażenia HCV, ale z ujemnym wynikiem PCR dla HCV RNA uważa się za niezakażonych HCV;
19. Objawowe, nieleczone lub postępujące przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Bezobjawowi pacjenci, u których leczono zmiany w OUN, kwalifikują się, o ile spełniają wszystkie poniższe kryteria: muszą mieć mierzalne zmiany poza OUN zgodnie z RECIST v1.1; Pacjenci nie mieli historii krwawienia wewnątrzczaszkowego ani rdzenia kręgowego; Przerzuty są ograniczone do obszarów móżdżku lub nadnamiotowych (tj. brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, rdzenia lub rdzenia kręgowego); Brak dowodów na postęp między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a rozpoczęciem badanej terapii; Pacjenci nie otrzymali stereotaktycznej radioterapii całego mózgu i/lub resekcji neurochirurgicznej w ciągu 28 dni przed włączeniem; Nie było potrzeby ciągłego stosowania glikokortykosteroidów w leczeniu chorób OUN. Dozwolona jest stała dawka leku przeciwdrgawkowego. Bezobjawowi pacjenci z nowo wykrytymi przerzutami do OUN w czasie badania przesiewowego kwalifikują się po radioterapii lub zabiegu chirurgicznym i nie ma potrzeby powtórnego badania przesiewowego wyników scyntygrafii mózgu;
20. Odmówić kontynuacji i udziału w innych badaniach klinicznych, które mogą kolidować z tym badaniem;
21. Pacjenci nie nadają się do włączenia ocenianego przez badaczy.