Quimioterapia de infusão arterial hepática combinada com sintilimabe e regorafenibe como terapia adjuvante para pacientes com metástase hepática colorretal com alto risco de recorrência: um estudo de fase II de braço único

Critério de inclusão:

1. Maiores de 18 anos, homens ou mulheres que não estejam grávidas;
2. ECOG PS 0/1 avaliado 14 dias antes da inscrição e sobrevida esperada >12 meses após a ressecção hepática;
3. Função hepática: Classificação de Child-Pugh Classe A ou ≤7 Classe B；
4. Pacientes com CRLM (TxNxM1) confirmado histologicamente ou clinicamente e CRS>2;
5. Os pacientes tinham lesões primárias completamente ressecadas e metástases hepáticas, bem como nenhuma evidência de doença extra-hepática;
6. Nenhuma complicação como sangramento, icterícia, infecção, derrame pleural abdominal, obstrução e perfuração foi observada dentro de 7 dias (incluindo 7 dias) antes da triagem. Os indivíduos se recuperaram bem após a cirurgia, a incisão cirúrgica cicatrizou bem, os pontos foram removidos e o tubo de drenagem foi removido;
7. A quimiorradioterapia pré-operatória foi limitada a terapia neoadjuvante ou de conversão;
8. Os pacientes devem ter a capacidade de entender e assinar voluntariamente o consentimento informado e devem assinar um consentimento informado antes de iniciar qualquer procedimento específico para o estudo;
9. Os pacientes foram considerados capazes de cumprir o protocolo do estudo;
10. Sem comorbidades médicas que possam interferir na quimioterapia e imunoterapia ou terapia direcionada, veja os critérios de exclusão;
11. Amostra de tecido tumoral pré-tratamento (se disponível). Se houver tecido tumoral disponível, envie uma amostra de tumor fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE) de um bloco de parafina (preferencial) ou aproximadamente 10 a 15 lâminas contendo seções seriadas não coradas, cortadas recentemente, juntamente com um relatório de patologia relevante dentro 4 semanas de inscrição. Se as amostras FFPE descritas acima não estiverem disponíveis, qualquer tipo de amostra (incluindo amostras de biópsia por aspiração com agulha fina, amostras de massa celular [por exemplo, amostras de derrame pleural] e amostras de lavagem) também pode ser aceita. Um relatório de patologia associada deve ser fornecido com a amostra. Se o tecido tumoral não estiver disponível (por exemplo, esgotado devido a testes de diagnóstico anteriores), os indivíduos ainda são elegíveis para participação no estudo;

12. Função hematológica e de órgãos adequada, com base nos seguintes resultados laboratoriais obtidos durante os 14 dias anteriores à inscrição (salvo indicação em contrário): Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)≥1,5×10 9 /L (1500/μL), sem colônia de granulócitos suportada- fator estimulante Contagem de linfócitos ≥0,5×10 9 /L (500/μL) Plaquetas ≥ 75 × 10 9 /L（75, 000/μL） Hemoglobina ≥ 85 g/L, transfusões de sangue podem ser permitidas para atender a este critério Aspartato aminotransferase ( AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 5 × limite superior da normalidade (LSN); Bilirrubina sérica≤ 3 × LSN Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina calculada ≥50 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault) Albumina sérica≥28 g/L（2,8 g/dL） INR ou aPTT≤2 × LSN, ou PT prolongado ≤ 3 s se os pacientes não receberam terapia anticoagulante.

    Albuminúria < 2+ testada por celulose urinária (realizada até 14 dias antes do início do tratamento); Pacientes com albuminúria basal ≥2+ devem ter sua urina coletada por 24 horas e devem então confirmar que o conteúdo de albuminúria dentro de 24 horas é < 1g.

13. Qualquer toxicidade aguda e clinicamente significativa relacionada ao tratamento (devido a tratamento anterior) deve ter resolvido para ≤ grau 1 antes da inscrição, exceto para perda de cabelo;
14. os resultados do teste de anticorpos do HIV foram negativos na triagem;
15. Pacientes com infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV): HBVDNA < 2.000 UI/mL adquiridos 28 dias antes da inscrição, recebendo terapia anti-HBV (de acordo com o tratamento padrão local, como Entecavir) por pelo menos 7 dias antes da inscrição e disposto a continuar o tratamento durante o período do estudo; Pacientes com infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV): HCVRNA < 2.000 UI/mL adquiridos até 28 dias antes da inscrição, recebendo terapia anti-HCV por pelo menos 7 dias antes da inscrição e dispostos a continuar o tratamento durante o estudo;
16. As mulheres em idade fértil devem fazer um teste de gravidez negativo (βHCG) antes do tratamento, e as mulheres em idade fértil e os homens (que fazem sexo com mulheres em idade fértil) devem concordar em usar contracepção eficaz ininterruptamente durante o tratamento e por seis meses após a última terapia dose foi administrada.

Critério de exclusão:

1. Câncer colorretal com metástase extra-hepática;
2. derrame abdominal maligno;
3. Houve complicações pós-operatórias como derrame abdominal, derrame pleural, perfuração da cavidade intestinal, sangramento e obstrução intestinal que necessitaram de tratamento.
4. História de meningite branda
5. Doenças autoimunes atuais ou passadas ou imunodeficiência, incluindo, entre outros, miastenia grave, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções: Indivíduos com histórico de hipotireoidismo autoimune e recebendo terapia de reposição de hormônio tireoidiano eram elegíveis; Indivíduos com diabetes tipo 1 controlado recebendo terapia com insulina eram elegíveis; Indivíduos com manifestações clínicas de eczema, psoríase, líquenia crônica simples ou apenas vitiligo (por exemplo, excluindo indivíduos com artrite psoriática) são elegíveis se atenderem a todos os seguintes critérios: 1. A área de erupção cutânea deve ser < 10% da área de superfície corporal 2 • Bom controle da doença no início do estudo apenas com terapia ineficaz com glicocorticoides tópicos. 3. Nenhuma exacerbação aguda requerendo psoraleno mais radiação ultravioleta de banda A, metotrexato, ácido retinóico, produtos biológicos, inibidores orais de calcineurina ou terapia de alto desempenho ou glicocorticoide oral ocorreu nos últimos 12 meses;
6. Fibrose pulmonar idiopática, pneumonia institucionalizada (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonia idiopática ou induzida por drogas ou evidência de pneumonia ativa em uma tomografia computadorizada (TC) de tórax durante a triagem. Pneumonia por radiação estava presente na área permitida (fibrose)
7. Tuberculose ativa
8. Doença cardiovascular grave (como classe II da New York Heart Society ou pior doença cardíaca, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral), arritmia instável ou angina instável nos 3 meses anteriores à inscrição;
9. História de síndrome do QT longo congênito ou intervalo QT corrigido >500ms na triagem (calculado pelo método de Fridericia);
10. Uma história de distúrbios eletrolíticos não corrigidos, como potássio sérico, cálcio ou magnésio
11. Recebeu cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da inscrição (exceto para diagnóstico) ou espera-se que necessite de cirurgia de grande porte durante o período do estudo;
12. Malignidades diferentes do CRC que se desenvolveram nos 5 anos anteriores à triagem, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de SG em 5 anos > 90%), como carcinoma cervical in situ tratado adequadamente, não - câncer de pele melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino estágio I;
13. Infecções graves, incluindo, entre outras, hospitalização devido a infecção, bacteremia ou complicações graves de pneumonia, ocorreram nas 4 semanas anteriores à inscrição;
14. Antibióticos terapêuticos foram administrados por via oral ou intravenosa dentro de 2 semanas antes da inscrição. Indivíduos que receberam antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir infecções do trato urinário ou exacerbações da DPOC) eram elegíveis;
15. Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos;
16. Recebeu vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da inscrição, ou espera receber tal vacina durante o tratamento com sintilimabe ou dentro de 5 meses após a última dose;
17. Com varizes esofágicas e/ou gástricas não tratadas ou tratadas de forma incompleta associadas a sangramento ou com alto risco de sangramento. Antes da inscrição, os indivíduos devem passar por ultrassom, tomografia computadorizada, ressonância magnética ou testes de elasticidade do fígado, avaliar o tamanho de todas as veias varicosas (pequenas a grandes) e ser tratados de acordo com o tratamento padrão local. Indivíduos que receberam o exame correspondente dentro de 6 meses antes da inscrição não precisam ser reexaminados;
18. Coinfecção com HBV e HCV. Indivíduos com história de infecção por HCV, mas resultados de PCR negativos para RNA de HCV são considerados não infectados com HCV;
19. Metástases sintomáticas, não tratadas ou progressivas do sistema nervoso central (SNC). Indivíduos assintomáticos cujas lesões do SNC foram tratadas são elegíveis desde que atendam a todos os seguintes critérios: Devem ter lesões mensuráveis ​​fora do SNC de acordo com RECIST v1.1; Os indivíduos não tinham histórico de sangramento intracraniano ou espinhal; As metástases estão limitadas às regiões cerebelares ou supratentoriais (ou seja, sem metástases no mesencéfalo, pontina, medular ou medula espinhal); Nenhuma evidência de progresso entre a conclusão da terapia orientada para o SNC e o início da terapia em estudo; Os indivíduos não receberam radiação estereotáxica, cerebral total e/ou ressecção neurocirúrgica nos 28 dias anteriores à inscrição; Não houve necessidade de uso contínuo de glicocorticóides para tratar doenças do SNC. Uma dose constante de terapia anticonvulsivante é permitida. Indivíduos assintomáticos com metástases do SNC recentemente detectadas no momento da triagem são elegíveis após radioterapia ou cirurgia e não há necessidade de triagem repetida dos resultados da varredura cerebral;
20. Recusar acompanhamento e participação em outros ensaios clínicos que possam interferir neste estudo;
21. Os pacientes não são adequados para inscrição julgados pelos investigadores.