Hepatische arteriële infusiechemotherapie in combinatie met sintilimab en regorafenib als adjuvante therapie voor patiënten met colorectale levermetastasen met een hoog risico op recidief: een eenarmige fase II-studie

Inclusiecriteria:

1. Ouder dan 18 jaar, mannen of vrouwen die niet zwanger zijn;
2. ECOG PS 0/1 geëvalueerd 14 dagen voor inschrijving, en verwachte overleving >12 maanden na leverresectie;
3. Leverfunctie: Child-Pugh-score Klasse A of ≤7 Klasse B;
4. Patiënten met histologisch of klinisch bevestigd CRLM（TxNxM1）en CRS>2；
5. Patiënten hadden volledig gereseceerde primaire laesies en levermetastasen, evenals geen bewijs van extrahepatische ziekte;
6. Binnen 7 dagen (inclusief 7 dagen) voor de screening werden geen complicaties zoals bloeding, geelzucht, infectie, abdominale pleurale effusie, obstructie en perforatie waargenomen. De proefpersonen herstelden goed na de operatie, de chirurgische incisie genas goed, de hechtingen werden verwijderd en de drainagebuis werd verwijderd;
7. Preoperatieve chemoradiotherapie was beperkt tot neoadjuvante of conversietherapie;
8. Patiënten moeten de mogelijkheid hebben om de geïnformeerde toestemming te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen, en moeten een geïnformeerde toestemming ondertekenen voordat ze een specifieke procedure voor het onderzoek starten；
9. Patiënten werden geacht in staat te zijn om aan het onderzoeksprotocol te voldoen；
10. Geen medische comorbiditeiten die chemotherapie en immunotherapie of gerichte therapie zouden kunnen verstoren, zie uitsluitingscriteria;
11. Monster van tumorweefsel voor de behandeling (indien beschikbaar). Als er tumorweefsel beschikbaar is, dien dan één in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumormonster in van een paraffineblok (bij voorkeur), of ongeveer 10-15 objectglaasjes met ongekleurde, vers gesneden seriële secties, samen met een relevant pathologierapport binnen 4 weken inschrijving. Als de hierboven beschreven FFPE-monsters niet beschikbaar zijn, kan elk type monster (inclusief biopsiemonsters met fijne naaldaspiratie, celmassamonsters [bijv. monsters van pleurale effusie] en lavagemonsters) ook worden geaccepteerd. Bij het monster moet een bijbehorend pathologierapport worden verstrekt. Als tumorweefsel niet beschikbaar is (bijv. uitgeput door eerdere diagnostische tests), komen proefpersonen nog steeds in aanmerking voor deelname aan het onderzoek;

12. Adequate hematologische en orgaanfunctie, gebaseerd op de volgende laboratoriumresultaten verkregen tijdens de 14 dagen voorafgaand aan inschrijving (tenzij anders vermeld): absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 × 10 9 /L (1500/μL), zonder ondersteunde granulocytenkolonie- stimulerende factor Aantal lymfocyten ≥ 0,5 × 10 9 /l (500/μl) Bloedplaatjes ≥ 75 × 10 9 /l (75, 000/μl) Hemoglobine ≥ 85 g/l, bloedtransfusies kunnen worden toegestaan ​​om aan dit criterium te voldoen Aspartaataminotransferase ( ASAT), alanineaminotransferase (ALAT) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 5 × bovengrens van normaal (ULN); Serumbilirubine≤ 3 × ULN Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN of berekende creatinineklaring ≥50 ml/min (met Cockcroft-Gault-formule) Serumalbumine≥28 g/L（2,8 g/dL） INR of aPTT≤2 × ULN, of PT verlengd ≤ 3 s als patiënten geen anticoagulantia kregen.

    Albuminurie < 2+ getest door urinaire cellulose (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling); Bij patiënten met een uitgangsalbuminurie ≥2+ moet hun urine gedurende 24 uur worden verzameld en moet vervolgens binnen 24 uur worden bevestigd dat het albuminuriegehalte < 1g is.

13. Elke acute, klinisch significante behandelingsgerelateerde toxiciteit (als gevolg van eerdere behandeling) moet zijn verminderd tot ≤ graad 1 voorafgaand aan inschrijving, behalve haarverlies;
14. De resultaten van de HIV-antilichaamtest waren negatief bij de screening;
15. Patiënten met een actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV): HBVDNA < 2000 IE/ml verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving, anti-HBV-therapie ontvangen (in overeenstemming met lokale standaardzorg, zoals entecavir) gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving en bereid om de behandeling tijdens de onderzoeksperiode voort te zetten; Patiënten met een actieve infectie met het hepatitis C-virus (HCV): HCVRNA < 2000 IE/ml verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving, anti-HCV-therapie ontvangen gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving en bereid om de behandeling tijdens het onderzoek voort te zetten;
16. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten vóór de behandeling een negatieve zwangerschapstest (βHCG) ondergaan, en vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen (die seks hebben met vrouwen in de vruchtbare leeftijd) moeten ermee instemmen om ononderbroken effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende zes maanden na de laatste therapeutische behandeling. dosis werd toegediend.

Uitsluitingscriteria:

1. Darmkanker met extrahepatische metastase;
2. Kwaadaardige abdominale effusie;
3. Er waren postoperatieve complicaties zoals abdominale effusie, pleurale effusie, perforatie van de darmholte, bloeding en darmobstructie die behandeling nodig hadden.
4. Geschiedenis van zachte meningitis
5. Huidige of vroegere auto-immuunziekten of immunodeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, Wegener-granuloma, Sjogren-syndroom, Guillain-Barre-syndroom of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen: proefpersonen met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie en die schildklierhormoonvervangingstherapie kregen, kwamen in aanmerking; Proefpersonen met gecontroleerde diabetes type 1 die insulinetherapie kregen, kwamen in aanmerking; Proefpersonen met klinische manifestaties van eczeem, psoriasis, chronische lichenia simple of alleen vitiligo (bijv. met uitzondering van proefpersonen met artritis psoriatica) komen in aanmerking als ze aan alle volgende criteria voldoen: 1. Huiduitslaggebied moet < 10% van het lichaamsoppervlak zijn 2 Goede ziektecontrole bij aanvang met alleen inefficiënte topische glucocorticoïdtherapie. 3. Er zijn in de afgelopen 12 maanden geen acute exacerbaties opgetreden waarvoor psoraleen plus A-band ultraviolette straling, methotrexaat, retinoïnezuur, biologische geneesmiddelen, orale calcineurineremmers of hoogwaardige of orale glucocorticoïdtherapie nodig waren;
6. Idiopathische longfibrose, geïnstitutionaliseerde pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte of idiopathische pneumonie, of tekenen van actieve pneumonie op een computertomografie (CT)-scan van de borstkas tijdens screening. Stralingspneumonie was aanwezig in het toegestane gebied (fibrose)
7. Actieve tbc-ziekte
8. Ernstige cardiovasculaire ziekte (zoals New York Heart Society klasse II of erger hartziekte, myocardinfarct of cerebrovasculair accident), onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris in de 3 maanden voorafgaand aan inschrijving;
9. Een voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom of een gecorrigeerd QT-interval >500 ms bij screening (berekend volgens de methode van Fridericia);
10. Een voorgeschiedenis van ongecorrigeerde elektrolytenstoornissen zoals serumkalium, calcium of magnesium
11. Grote operatie ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan de inschrijving (behalve voor diagnose) of naar verwachting een grote operatie nodig hebben tijdens de onderzoeksperiode;
12. Maligniteiten anders dan CRC die zich binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening hebben ontwikkeld, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage > 90%), zoals adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ, niet - melanoom, huidkanker, gelokaliseerde prostaatkanker, ductus carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker;
13. Ernstige infecties, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname als gevolg van infectie, bacteriëmie of ernstige longontstekingcomplicaties, deden zich voor in de 4 weken voorafgaand aan de inschrijving;
14. Therapeutische antibiotica werden oraal of intraveneus toegediend binnen 2 weken voorafgaand aan de inschrijving. Proefpersonen die profylactische antibiotica kregen (bijvoorbeeld om urineweginfecties of exacerbaties van COPD te voorkomen) kwamen in aanmerking;
15. Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie;
16. Levend verzwakt vaccin ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de inschrijving, of naar verwachting een dergelijk vaccin ontvangen tijdens de behandeling met sintilimab of binnen 5 maanden na de laatste dosis;
17. Met onbehandelde of onvolledig behandelde slokdarm- en/of maagspataderen geassocieerd met bloedingen of met een hoog risico op bloedingen. Voorafgaand aan inschrijving moeten proefpersonen echografie, CT, MRI of leverelasticiteitstests ondergaan, de grootte van alle spataderen (klein tot groot) beoordelen en worden behandeld volgens de lokale standaardzorg. Proefpersonen die binnen 6 maanden voorafgaand aan de inschrijving het bijbehorende examen hebben afgelegd, hoeven niet opnieuw te worden gekeurd;
18. Co-infectie met HBV en HCV. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van HCV-infectie maar negatieve PCR-resultaten voor HCV-RNA worden beschouwd als niet-geïnfecteerd met HCV;
19. Symptomatische, onbehandelde of progressieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Asymptomatische personen van wie CZS-laesies zijn behandeld, komen in aanmerking zolang ze aan alle volgende criteria voldoen: Ze moeten meetbare laesies buiten het CZS hebben volgens RECIST v1.1; Proefpersonen hadden geen voorgeschiedenis van intracraniale of spinale bloedingen; Metastasen zijn beperkt tot de cerebellaire of supratentoriale regio's (d.w.z. geen middenhersenen, pontine, medullaire of ruggenmergmetastasen); Geen bewijs van vooruitgang tussen voltooiing van CZS-georiënteerde therapie en aanvang van studietherapie; Proefpersonen hadden binnen 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving geen stereotactische, volledige hersenbestraling en/of neurochirurgische resectie ondergaan; Er was geen behoefte aan continu gebruik van glucocorticoïden om CZS-ziekte te behandelen. Een constante dosis anticonvulsieve therapie is toegestaan. Asymptomatische proefpersonen met nieuw ontdekte CZS-metastasen op het moment van screening komen in aanmerking na radiotherapie of chirurgie en er is geen noodzaak voor herhaalde screening van hersenscanresultaten;
20. Weigeren follow-up en deelname aan andere klinische onderzoeken die deze studie kunnen verstoren;
21. Patiënten zijn niet geschikt voor inschrijving, beoordeeld door onderzoekers.