Hepatisk arteriell infusion Kemoterapi kombinerat med Sintilimab och Regorafenib som adjuvant terapi för patienter med kolorektal levermetastaser med hög risk för återkommande: en enarmad, fas II-studie

Inklusionskriterier:

1. Ålder över 18 år, män eller kvinnor som inte är gravida;
2. ECOG PS 0/1 utvärderad 14 dagar före inskrivning, och förväntad överlevnad >12 månader efter leverresektion;
3. Leverfunktion: Child-Pugh-poäng klass A eller ≤7 klass B；
4. Patienter med histologiskt eller kliniskt bekräftad CRLM（TxNxM1）och CRS>2；
5. Patienterna hade fullständigt resekerade primära lesioner och levermetastaser samt inga tecken på extrahepatisk sjukdom;
6. Inga komplikationer såsom blödning, gulsot, infektion, abdominal pleurautgjutning, obstruktion och perforering observerades inom 7 dagar (inklusive 7 dagar) före screeningen. Försökspersonerna återhämtade sig väl efter operationen, det kirurgiska snittet läkte väl, stygnen togs bort och dräneringsröret avlägsnades;
7. Preoperativ kemoradioterapi var begränsad till neoadjuvant eller konverteringsterapi;
8. Patienterna måste ha förmågan att förstå och frivilligt underteckna det informerade samtycket, och måste underteckna ett informerat samtycke innan någon specifik procedur för studien påbörjas;
9. Patienterna ansågs kunna följa studieprotokollet;
10. Inga medicinska komorbiditeter som skulle kunna störa kemoterapi och immunterapi eller riktad terapi, se uteslutningskriterier；
11. Tumörvävnadsprov för förbehandling (om tillgängligt). Om tumörvävnad är tillgänglig, skicka in ett formalinfixerat, paraffininbäddat (FFPE) tumörprov från ett paraffinblock (föredraget), eller cirka 10-15 objektglas som innehåller ofärgade, nyskurna seriesnitt, tillsammans med en relevant patologirapport inom 4 veckors registrering. Om FFPE-proverna som beskrivs ovan inte är tillgängliga, kan alla typer av prov (inklusive finnålsaspirationsbiopsiprover, cellmassaprover [t.ex. prover från pleurautgjutning] och sköljprover) också accepteras. En tillhörande patologirapport ska bifogas provet. Om tumörvävnad inte är tillgänglig (t.ex. utmattad på grund av tidigare diagnostiska tester), är försökspersonerna fortfarande berättigade till studiedeltagande;

12. Adekvat hematologisk funktion och organfunktion, baserat på följande laboratorieresultat erhållna under de 14 dagarna före inskrivningen (om inget annat anges) ： Absolut antal neutrofiler (ANC)≥1,5×10 9 /L (1500/μL), utan stödd granulocytkoloni- stimulerande faktor Lymfocytantal ≥0,5×10 9 /L (500/μL) Trombocyter ≥ 75 × 10 9 /L（75, 000/μL） Hemoglobin≥ 85 g/L, blodtransfusioner kan tillåtas för att uppfylla detta kriterium asferas (aminotransfusion). AST), alaninaminotransferas (ALT) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 5 × övre normalgräns (ULN); Serumbilirubin≤ 3 × ULN Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller beräknat kreatininclearance ≥50 mL/min (med Cockcroft-Gault-formeln) Serumalbumin≥28 g/L（2,8 g/dL） INR eller aPTT≤2 × ULN, eller PT förlängt ≤ 3 s om patienterna inte fick antikoagulantbehandling.

    Albuminuri < 2+ testad med urincellulosa (utförs inom 14 dagar före behandlingsstart); Patienter med baseline albuminuri ≥2+ bör få sin urin uppsamlad i 24 timmar och måste sedan bekräfta att albuminurihalten inom 24 timmar är < 1g.

13. All akut, kliniskt signifikant behandlingsrelaterad toxicitet (på grund av tidigare behandling) måste ha lösts till ≤ grad 1 före inskrivningen, förutom håravfall;
14. HIV-antikroppstestresultaten var negativa vid screening;
15. Patienter med aktiv hepatit B-virus (HBV)-infektion: HBVDNA < 2 000 IE/ml förvärvad inom 28 dagar före inskrivning, som får anti-HBV-behandling (i enlighet med lokal standardvård, såsom Entecavir) i minst 7 dagar före inskrivning och villig att fortsätta behandlingen under studieperioden; Patienter med aktiv hepatit C-virus (HCV)-infektion: HCVRNA < 2000 IE/ml förvärvat inom 28 dagar före inskrivningen, erhållit anti-HCV-terapi i minst 7 dagar före inskrivningen och villiga att fortsätta behandlingen under studien;
16. Kvinnor i fertil ålder måste genomgå ett negativt graviditetstest (βHCG) före behandling, och kvinnor i fertil ålder och män (som har sex med kvinnor i fertil ålder) måste gå med på att använda effektiv preventivmetod oavbrutet under behandlingen och i sex månader efter den senaste behandlingen dos administrerades.

Exklusions kriterier:

1. Kolorektal cancer med extrahepatisk metastasering;
2. Malign bukutgjutning;
3. Det fanns postoperativa komplikationer som bukutgjutning, pleurautgjutning, perforering av tarmhålan, blödning och tarmobstruktion som behövde behandling.
4. Historik av mjuk hjärnhinneinflammation
5. Nuvarande eller tidigare autoimmuna sjukdomar eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegeners granulom, Sjögrens syndrom, Guillains syndrom, B. multipel skleros, med följande undantag: Försökspersoner som hade en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos och som fick sköldkörtelhormonersättningsterapi var berättigade; Försökspersoner med kontrollerad typ 1-diabetes som fick insulinbehandling var berättigade; Patienter med kliniska manifestationer av eksem, psoriasis, kronisk lichenia simple eller endast vitiligo (t.ex. uteslutande personer med psoriasisartrit) är berättigade om de uppfyller alla följande kriterier: 1. Området med hudutslag måste vara < 10 % av kroppsytan 2 God sjukdomskontroll vid baslinjen med endast ineffektiv topikal glukokortikoidbehandling. 3. Inga akuta exacerbationer som kräver psoralen plus A-band ultraviolett strålning, metotrexat, retinsyra, biologiska läkemedel, orala kalcineurinhämmare eller högpresterande eller oral glukokortikoidbehandling har inträffat under de senaste 12 månaderna;
6. Idiopatisk lungfibros, institutionaliserad lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad eller idiopatisk lunginflammation eller tecken på aktiv lunginflammation på en datortomografi (CT) av bröstet under screening. Strålningslunginflammation fanns i det tillåtna området (fibros)
7. Aktiv TB-sjukdom
8. Stor hjärt-kärlsjukdom (såsom New York Heart Society klass II eller värre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka), instabil arytmi eller instabil angina under de tre månaderna före inskrivningen;
9. En historia av medfött långt QT-syndrom eller ett korrigerat QT-intervall >500ms vid screening (beräknat med Fridericias metod);
10. En historia av okorrigerade elektrolytstörningar som serumkalium, kalcium eller magnesium
11. Mottog en större operation inom 4 veckor före inskrivningen (förutom för diagnos) eller förväntas kräva en större operation under studieperioden;
12. Andra maligniteter än CRC som har utvecklats inom 5 år före screening, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. 5-års OS-frekvens > 90 %), såsom adekvat behandlat cervixcarcinom in situ, icke - melanom hudcancer, lokaliserad prostatacancer, duct carcinoma in situ eller stadium I livmodercancer;
13. Allvarliga infektioner, inklusive men inte begränsade till sjukhusvistelse på grund av infektion, bakteriemi eller svåra lunginflammationskomplikationer, inträffade under de 4 veckorna före inskrivningen;
14. Terapeutiska antibiotika gavs oralt eller intravenöst inom 2 veckor före inskrivningen. Försökspersoner som fick profylaktisk antibiotika (till exempel för att förhindra urinvägsinfektioner eller exacerbationer av KOL) var berättigade;
15. Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation;
16. Fick levande försvagat vaccin inom 4 veckor före inskrivningen, eller förväntades få ett sådant vaccin under behandling med sintilimab eller inom 5 månader efter den sista dosen;
17. Med obehandlade eller ofullständigt behandlade esofagus- och/eller magåderbråck i samband med blödning eller med hög risk för blödning. Före inskrivningen måste försökspersonerna genomgå ultraljuds-, CT-, MRI- eller leverelasticitetstester, bedöma storleken på alla åderbråck (små till stora) och behandlas enligt lokal standardvård. Försökspersoner som fått motsvarande examination inom 6 månader före inskrivningen behöver inte omprövas;
18. Samtidig infektion med HBV och HCV. Försökspersoner med en historia av HCV-infektion men negativa PCR-resultat för HCV-RNA anses inte vara infekterade med HCV;
19. Symtomatiska, obehandlade eller progressiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS). Asymtomatiska patienter vars CNS-lesioner har behandlats är kvalificerade så länge de uppfyller alla följande kriterier: De måste ha mätbara lesioner utanför CNS enligt RECIST v1.1; Försökspersoner hade ingen historia av intrakraniell eller spinal blödning; Metastaser är begränsade till de cerebellära eller supratentoriala regionerna (d.v.s. inga metastaser i mellanhjärnan, pontin, märg eller ryggmärg); Inga tecken på framsteg mellan avslutad CNS-orienterad terapi och påbörjande av studieterapi; Försökspersonerna hade inte fått stereotaktisk strålning från hela hjärnan och/eller neurokirurgisk resektion inom 28 dagar före inskrivningen; Det fanns inget behov av kontinuerlig användning av glukokortikoider för att behandla CNS-sjukdom. En jämn dos antikonvulsiv terapi är tillåten. Asymtomatiska patienter med nyligen upptäckta CNS-metastaser vid tidpunkten för screening är berättigade efter strålbehandling eller operation, och inget behov av upprepad screening av resultat av hjärnskanning;
20. Vägra uppföljning och att delta i andra kliniska prövningar som kan störa denna studie;
21. Patienter är inte lämpliga för inskrivning bedömd av utredare.