Hepatikus artériás infúziós kemoterápia szintilimabbal és regorafenibbel kombinálva, mint adjuváns terápia kolorektális májmetasztázisos betegeknél, akiknél nagy a kiújulás kockázata: egykaros, II. fázisú vizsgálat

Bevételi kritériumok:

1. 18 év felettiek, férfiak vagy nők, akik nem terhesek；
2. Az ECOG PS 0/1 értékelése 14 nappal a beiratkozás előtt, és a várható túlélés >12 hónap a májreszekció után;
3. Májfunkció: Child-Pugh pontszám A osztály vagy ≤7 B osztály；
4. Szövettanilag vagy klinikailag igazolt CRLM (TxNxM1) és CRS>2； betegek
5. A betegeknél teljesen kimetszették az elsődleges elváltozásokat és a májmetasztázisokat, és nem volt bizonyíték extrahepatikus betegségre;
6. A szűrést megelőző 7 napon belül (beleértve a 7 napot is) nem figyeltek meg olyan szövődményeket, mint a vérzés, sárgaság, fertőzés, hasi pleurális folyadékgyülem, elzáródás és perforáció. Az alanyok a műtét után jól felépültek, a műtéti metszés jól gyógyult, a varratokat eltávolították, a drenázscsövet eltávolították;
7. A preoperatív kemoradioterápia a neoadjuváns vagy konverziós terápiára korlátozódott;
8. A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék és önkéntesen aláírják a tájékozott beleegyező nyilatkozatot, és alá kell írniuk egy tájékozott beleegyező nyilatkozatot, mielőtt bármilyen konkrét vizsgálati eljárást megkezdenének.
9. A betegeket képesnek tartották betartani a vizsgálati protokollt；
10. Nincsenek olyan orvosi társbetegségek, amelyek megzavarhatnák a kemoterápiát és az immunterápiát vagy a célzott terápiát, lásd a kizárási kritériumokat；
11. A kezelés előtti tumorszövet minta (ha van). Ha rendelkezésre áll daganatszövet, küldjön be egy formalinnal fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) tumormintát egy paraffin blokkból (előnyös), vagy körülbelül 10-15 tárgylemezt, amely festetlen, frissen vágott sorozatmetszeteket tartalmaz, a megfelelő patológiai jelentéssel együtt 4 hét beiratkozás. Ha a fent leírt FFPE-minták nem állnak rendelkezésre, bármilyen típusú minta (beleértve a finom tűs aspirációs biopsziás mintákat, a sejttömeg-mintákat [pl. pleurális folyadékgyülemből vett mintákat] és az öblítőmintákat) is elfogadható. A mintához kapcsolódó patológiai jelentést kell mellékelni. Ha a daganatszövet nem áll rendelkezésre (pl. a korábbi diagnosztikai tesztek miatt kimerült), az alanyok továbbra is jogosultak a vizsgálatban való részvételre;

12. Megfelelő hematológiai és szervi funkció, a beiratkozást megelőző 14 nap során kapott következő laboratóriumi eredmények alapján (hacsak nincs másképp jelezve): Abszolút neutrofilszám (ANC)≥1,5×10 9 /L (1500/μL)， támogatott granulocita telep nélkül- stimuláló faktor Limfocitaszám ≥0,5×10 9 /L (500/μL) Vérlemezkék ≥ 75 × 10 9 /L（75, 000/μL） Haemoglobin≥ 85 g/L, vérátömlesztés megengedett, hogy megfeleljen az aminotranszfer A kritériumnak. AST), alanin aminotranszferáz (ALT) és alkalikus foszfatáz (ALP) ≤ 5 × a normál felső határ (ULN); Szérum bilirubin ≤ 3 × ULN Szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN vagy számított kreatinin clearance ≥50 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet alapján) Szérum albumin ≥28 g/L (2,8) g/dL） INR vagy aPTT≤2 × ULN, vagy a PT megnyúlt ≤ 3 s, ha a betegek nem kaptak antikoaguláns kezelést.

    Albuminuria < 2+, vizeletcellulózzal tesztelve (a kezelés megkezdése előtt 14 napon belül); A kiindulási albuminuria ≥2+ betegek vizeletét 24 órán keresztül kell gyűjteni, majd meg kell győződniük arról, hogy 24 órán belül az albuminuria-tartalom < 1 g.

13. Bármilyen akut, klinikailag jelentős, kezeléssel összefüggő toxicitásnak (előzetes kezelés miatt) ≤ 1-es fokozatra kell megszűnnie a felvétel előtt, kivéve a hajhullást;
14. A HIV-ellenanyag-teszt eredménye negatív volt a szűréskor;
15. Aktív hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedő betegek: HBVDNA < 2000 NE/ml, amelyet a beiratkozást megelőző 28 napon belül szereztek be, és a beiratkozás előtt legalább 7 napig HBV-ellenes kezelésben részesülnek (a helyi standard ellátásnak megfelelően, pl. Entecavir). hajlandó folytatni a kezelést a vizsgálati időszak alatt; Aktív hepatitis C vírus (HCV) fertőzésben szenvedő betegek: HCVRNS < 2000 NE/ml, amelyet a beiratkozást megelőző 28 napon belül szereztek be, akik a felvételt megelőzően legalább 7 napig HCV-ellenes kezelésben részesülnek, és hajlandóak a kezelést a vizsgálat alatt folytatni;
16. A fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi tesztet (βHCG) kell alávetni a kezelés előtt, a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak (akik nemi életet élnek fogamzóképes korú nőkkel) meg kell állapodniuk a hatékony fogamzásgátlás megszakítás nélküli alkalmazásában a kezelés alatt és az utolsó terápiás kezelés után hat hónapig. adagot adtak be.

Kizárási kritériumok:

1. Kolorektális rák extrahepatikus áttéttel;
2. Rosszindulatú hasi folyadékgyülem;
3. Olyan posztoperatív szövődmények jelentkeztek, mint a hasi folyadékgyülem, a pleurális folyadékgyülem, a bélüreg perforációja, vérzés és bélelzáródás, amelyek kezelést igényeltek.
4. Lágy agyhártyagyulladás története
5. Jelenlegi vagy múltbeli autoimmun betegségek vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granuloma, Sjogren szindróma, Guillain-Barre szindróma, vagy sclerosis multiplex, a következő kivételekkel: Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepelt, és pajzsmirigyhormon-pótló kezelésben részesültek, alkalmasak voltak; Az inzulinterápiában részesülő, kontrollált 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő alanyok alkalmasak voltak; Azok az alanyok, akiknél ekcéma, pikkelysömör, krónikus lichenia egyszerű vagy csak vitiligo klinikai megnyilvánulásai vannak (pl. a pszoriázisos ízületi gyulladásban szenvedők kivételével), akkor jogosultak a részvételre, ha megfelelnek az alábbi feltételek mindegyikének: 1. A bőrkiütések területének a testfelület területének 10%-ánál kisebbnek kell lennie 2 Jó betegségkontroll kiinduláskor, csak nem hatékony helyi glükokortikoid terápiával. 3. Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő psoralen plusz A-sávú ultraibolya sugárzás, metotrexát, retinsav, biológiai szerek, orális kalcineurin-inhibitorok vagy nagy teljesítményű vagy orális glükokortikoid terápiát igénylő akut exacerbáció;
6. Idiopátiás tüdőfibrózis, intézményesített tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer okozta vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladás bizonyítéka mellkasi komputertomográfiás (CT) vizsgálat során a szűrés során. Sugárzási tüdőgyulladás volt jelen a megengedett területen (fibrózis)
7. Aktív TB betegség
8. Súlyos szív- és érrendszeri betegség (például New York Heart Society II. osztályú vagy rosszabb szívbetegség, szívinfarktus vagy cerebrovaszkuláris baleset), instabil aritmia vagy instabil angina a beiratkozást megelőző 3 hónapban;
9. Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy korrigált QT-intervallum >500 ms a szűréskor (Fridericia módszerével számítva);
10. Korrigálatlan elektrolit-zavarok, például szérum kálium-, kalcium- vagy magnéziumszint a kórtörténetében
11. nagy műtéten esett át a felvételt megelőző 4 héten belül (kivéve a diagnózist), vagy várhatóan súlyos műtétre lesz szükség a vizsgálati időszak alatt;
12. A CRC-től eltérő rosszindulatú daganatok, amelyek a szűrést megelőző 5 éven belül alakultak ki, kivéve azokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata (pl. 5 éves OS-arány > 90%), mint például megfelelően kezelt méhnyakrák in situ, nem - melanoma bőrrák, lokalizált prosztatarák, in situ ductus carcinoma vagy I. stádiumú méhrák;
13. Súlyos fertőzések, beleértve, de nem kizárólagosan a fertőzés miatti kórházi kezelést, a bakteremiát vagy a tüdőgyulladás súlyos szövődményeit, a beiratkozást megelőző 4 hétben fordultak elő;
14. A terápiás antibiotikumokat orálisan vagy intravénásan adták be a felvételt megelőző 2 héten belül. Azok az alanyok, akik profilaktikus antibiotikumot kaptak (például húgyúti fertőzések vagy a COPD exacerbációjának megelőzésére) alkalmasak voltak;
15. Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció;
16. élő attenuált vakcinát kapott a felvételt megelőző 4 héten belül, vagy várhatóan ilyen vakcinát kap a szintilimab-kezelés alatt vagy az utolsó adag után 5 hónapon belül;
17. Kezeletlen vagy nem teljesen kezelt nyelőcső- és/vagy gyomorvarikózis esetén, amely vérzéssel jár, vagy magas a vérzés kockázata. A beiratkozás előtt az alanyoknak ultrahang-, CT-, MRI- vagy májrugalmassági vizsgálatokat kell végezniük, fel kell mérni az összes visszér méretét (kicsitől nagyig), és a helyi standard ellátásnak megfelelően kell kezelni őket. Azon alanyok esetében, akik a beiratkozást megelőző 6 hónapon belül megkapták a megfelelő vizsgát, nem kell újból vizsgázni;
18. HBV és HCV együttes fertőzés. Azok az alanyok, akiknek anamnézisében HCV-fertőzés szerepel, de a HCV RNS-re negatív PCR-eredményt kapott, nem tekinthetők HCV-fertőzöttnek;
19. Tüneti, kezeletlen vagy progresszív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok. Azok a tünetmentes alanyok, akiknek központi idegrendszeri elváltozásait kezelték, mindaddig támogathatók, amíg megfelelnek az alábbi kritériumoknak: A RECIST v1.1 szerint mérhető elváltozásokkal kell rendelkezniük a központi idegrendszeren kívül; Az alanyoknál nem volt intracranialis vagy spinalis vérzés a kórelőzményben; A metasztázisok a cerebelláris vagy szupratentoriális régiókra korlátozódnak (azaz nincs középagyi, pontinus, medulláris vagy gerincvelői áttét); Nincs bizonyíték előrehaladásra a CNS-orientált terápia befejezése és a vizsgálati terápia megkezdése között; Az alanyok a felvételt megelőző 28 napon belül nem kaptak sztereotaxiás, teljes agyi besugárzást és/vagy idegsebészeti reszekciót; Nem volt szükség a glükokortikoidok folyamatos használatára a központi idegrendszeri betegségek kezelésére. Állandó dózisú görcsoldó terápia megengedett. Azok a tünetmentes alanyok, akiknél a szűrés időpontjában újonnan észleltek központi idegrendszeri áttéteket, sugárkezelés vagy műtét után jogosultak, és nincs szükség az agyvizsgálati eredmények ismételt szűrésére;
20. Megtagadja a nyomon követést és az egyéb klinikai vizsgálatokban való részvételt, amelyek megzavarhatják ezt a vizsgálatot;
21. A betegek nem alkalmasak a vizsgálók által megítélt felvételre.